Handy Smurf ha creato un'invenzione rivoluzionaria: SmurfoMix! Tuttavia, gli manca un ingrediente chiave, la Pietra Verde, che è nelle grinfie avide di Gargamel. Così Handy Smurf e il suo team partono per una missione per recuperare la famosa Pietra Verde dal laboratorio di Gargamel, ma un passo falso fatale provoca la sua esplosione, i frammenti si diffondono per la Terra Maledetta. Oltre a scatenare nel mondo selvaggio i suoi incredibili poteri di copiare e decomporre la materia, la Pietra Verde ha liberato il malvagio Stolas, un nuovo ordine volto a creare un regno di terrore. Una squadra d'élite di 4 Puffi deve quindi avventurarsi attraverso vari teletrasporti per trovare i frammenti della Pietra Verde e riunirli prima che possa trascinare il mondo nel caos. Ben equipaggiati, i Puffi possono contare sul SmurfoMix e su un alleato inaspettato... Gargamel!