Un anno dopo gli eventi di Band of Thieves, Sly Cooper, Bentley, Murray e altri personaggi non identificati tentano di aprire la Cooper Vault sull'Isola Kaine. Sfortunatamente, vengono intercettati da Dr. M, il proprietario dell'isola. Murray e Bentley scappano, ma un mostro afferra Sly. Durante questa scena, la vita di Sly passa in rassegna davanti ai suoi occhi, e il gioco effettua un flashback. Sly ha appreso che la Cooper Vault era nascosta sull'Isola Kaine da uno dei colleghi di suo padre, Jim McSweeney. Il forziere contiene la ricchezza accumulata dal Cooper Clan nel corso dei secoli. Sly partì per trovare il Cooper Vault, solo per scoprire che M aveva costruito una fortezza sull'isola nel tentativo di raggiungere la ricchezza nascosta nel Cooper Vault. Sly aveva bisogno di ulteriori esperti per superare l'estesa sicurezza di Dr. M; aveva bisogno che il Cooper Gang tornasse in azione. Prima, Sly e Bentley cercano Murray, che aveva lasciato la squadra per il senso di colpa di aver causato la ferita alla gamba di Bentley, che lo avrebbe paralizzato. Scoprono l'esistenza di un boss della malavita, Octavio, che opera a Venezia, in Italia, dove si trovava Murray. Sly trova Dimitri in una cella della stazione di polizia locale. Egli accetta di trovare Murray se Sly lo aiuta a fuggire. Sly trova Murray, sfuggendo a Carmelita Fox, che era diventata più ostile verso i crimini da quando si erano incontrati l'ultima volta. Murray era diventato apprendista di una figura pacifista conosciuta come il Guru, per diventare più pacifico. Murray si rifiuta di tornare a unirsi a Sly e Bentley finché i canali non saranno puliti, il compito affidato a lui dal Guru. Sly e Bentley sconfiggono Octavio, che aveva inquinato i canali con catrame come parte di un piano per minacciare la città affinché tornasse ad apprezzare l'opera. Dopo aver messo insieme alcuni piani, distruggono il recital di comeback di Octavio, ma Octavio ferisce Bentley, facendo arrabbiare Murray al punto da lasciare il suo addestramento, affrontare Octavio e sconfiggerlo. Octavio viene arrestato, e Murray torna nella squadra.