Il pirata in erba Guybrush Threepwood e il pirata LeChuck, ora zombi, ritornano in quello che da tempo è considerato uno dei più grandi giochi d'avventura della LucasArts di tutti i tempi. Dopo aver apparentemente sconfitto il malvagio pirata fantasma LeChuck nella sua prima avventura, Guybrush Threepwood mette gli occhi sul leggendario tesoro di Big Whoop. Ma aspetta, LeChuck è ora tornato in forma di zombi ed è in cerca di vendetta. Guybrush dovrà usare la sua astuzia, il suo umorismo e il suo insaziabile desiderio di avventura per sconfiggere una volta per tutte il suo nemico giurato e dimostrare davvero di essere il più grande pirata dei Caraibi. Le bambole voodoo, le gare di sputo e i parchi divertimenti sono solo alcune delle sfide che Guybrush deve superare mentre incontra vecchi amici, combatte nuovi nemici e usa ogni goccia del suo mojo per superare l'ira della vendetta di LeChuck.