Sketch Turner, un "artista affamato" e musicista rock freelance che vive a New York City, sta lavorando al suo fumetto più recente, Comix Zone. È la storia del tentativo del New World Empire di difendere la Terra da un'invasione di renegati alieni, con l'ispirazione proveniente dai sogni e incubi stranamente vividi di Sketch. Una notte, mentre Sketch lavora a Comix Zone durante un temporale, un fulmine colpisce una vignetta del suo fumetto. In questo istante, il suo principale antagonista, un potente mutante di nome Mortus, esce dalle pagine del fumetto, desiderando uccidere Sketch affinché possa diventare carne e sangue e prendere il controllo del mondo reale. Poiché non possiede alcun potere nella realtà, Mortus manda Sketch nel mondo del proprio fumetto, disegnando liberamente nemici che cercano di ucciderlo. All'interno del fumetto, Sketch incontra il Generale Alissa Cyan, che crede che lui sia 'il prescelto' venuto per salvare il loro mondo post-apocalittico dall'odio di Mortus e dagli invasori alieni. Ignorando le proteste di Sketch, Alissa lo invia in missione, mantenendo contatti con istruzioni e indizi via radio. È compito di Sketch fermare i piani malvagi di Mortus e trovare un modo per uscire da questo mondo a fumetti. Il gioco ha due finali possibili. Alla fine del gioco, Alissa tenta di disinnescare un'arma nucleare che Mortus e i Mutanti hanno intenzione di usare per cancellare il New World Empire e l'umanità, quando Mortus torna nel fumetto e la trascina nella camera, che inizia a riempirsi di liquido. Mortus allora affronta Sketch di persona. Se il giocatore sconfigge Mortus e i Kreeps che evoca, danneggiandolo abbastanza rapidamente da drenare il liquido e salvare Alissa prima che la bomba si autodistrugga, si verifica un finale in cui Alissa arriva nel mondo reale insieme a Sketch e Roadkill e si unisce all'esercito, diventando infine Capo della Sicurezza degli Stati Uniti. Roadkill riceve una grande quantità di formaggio mozzarella e trascorre molto tempo esplorando il nuovo sistema fognario della città quando non dorme sotto una pila di calzini sporchi di Sketch. Comix Zone diventa una sensazione istantanea, esaurita già nel primo giorno, rendendo Sketch famoso poiché diventa il fumetto di maggior successo di sempre. Sconfiggendo Mortus dopo che la camera si è riempita di liquido, Alissa muore mentre la bomba nucleare si autodistrugge. Sketch e Roadkill escono, ma il fumetto di Sketch viene distrutto, lasciandolo devastato dall'aver salvato il New World Empire, ma non è riuscito a salvare Alissa.