Anni dopo Alien3, due reparti di Marines Coloniali vengono inviati nuovamente al Hadley’s Hope distrutto su LV-426 per esterminare la presenza degli Alieni. All'arrivo nella colonia, i Marines incontrano non solo gli Alieni, ma anche un sistema di difesa guasto. Riescono infine a distruggere i generatori di energia del sistema e a spegnere il sistema. I Marines proseguono la loro missione, facendosi strada tra gli Alieni, e, alla fine, si trovano di fronte a sintetici Weyland-Yutani che sono stati riprogrammati per catturare campioni di Alien e riutilizzarli come armi biologiche. Dopo essersi fatti strada tra Alieni e sintetici, i Marines incontrano un sintetico in un Power Loader armato di una sega circolare. Dopo aver sconfitto il sintetico, i Marines proseguono la missione e alla fine scoprono un Alien alato. Alla fine, i Marines "uccidono" il "drago" e si fanno strada verso il cuore della colonia. Là trovano la Regina dell'Alveare che li aspetta. Mentre i giocatori distraggono la Regina, i loro compagni di squadra armano un ordigno nucleare per distruggere la colonia. Alla fine, i giocatori sconfiggono la Regina e iniziano l'evacuazione. Mentre salgono in ascensore verso la superficie, la Regina, non ancora morta del tutto, li insegue e cerca di ucciderli. I giocatori riescono a tenerla a bada e i Marines sfuggono, lasciando la Regina intrappolata nell'esplosione. Tuttavia, diversi Alieni si infiltrano nel dropship dei giocatori, lasciando incerta la sorte dei giocatori.