I Ghostbusters sono tornati in questo seguito basato sul secondo film della franchigia. Sono passati cinque anni da quando gli Ghostbusters hanno affrontato Stay Puft Marshmallow Man alto trenta piani che minacciava il centro di Manhattan. Gli Ghostbusters hanno presentato una bolletta enorme alla città e la città ha rispedito una bolletta ancora più grande per i danni. Entrambi dichiararono bancarotta e i Ghostbusters, ormai in pensione, se ne sono andati avanti. Ignari degli ex Ghostbusters, un fiume di melma si è accumulato sotto la città, nutrendosi di tutta l'energia negativa degli abitanti di New York. Nel frattempo un nuovo occupante del Museum of Art, un dipinto di trecento anni raffigurante Vigo the Carpathian e la sua anima immortale, è arrivato ed è in attesa di uscire, desideroso di usare la melma che si avvicina come mezzo di fuga. Il gioco inizia con gli Ghostbusters sul banco degli imputati, mentre gli spiriti evasi seminano caos nell'aula del tribunale. Si scatena una battaglia e il giocatore deve tentare di vaporizzare lo spettro volante in un ambiente a scorrimento laterale, mentre evita l'ectoplasma lanciato dallo spettro. La vittoria o la sconfitta in questa battaglia, così come nelle future battaglie con i fantasmi, sarà riassunta da un editoriale di un quotidiano al termine della battaglia. Dopo la battaglia in tribunale, il gioco principale inizia nell'ufficio degli Ghostbusters. Qui il giocatore può scegliere varie attività, come: cercare di guadagnare soldi rispondendo a richieste di soccorso per dare la caccia ai fantasmi, raccogliere melma dalle fogne, testare la melma (se raccolta con successo dalle fogne) e controllare la lista dei turni.