Under a Killing Moon si svolge a San Francisco, in seguito alla Terza Guerra Mondiale, nel dicembre del 2042. Dopo gli eventi devastanti della guerra nucleare, molte grandi città sono state ricostruite (come nel caso di New San Francisco), sebbene alcune aree rimangano come erano prima della guerra (come in Old San Francisco). La guerra ha lasciato un'altra traccia nel mondo: la formazione di due classi di cittadini. In particolare, alcune persone hanno sviluppato una resistenza naturale alla radioattività e sono quindi normali, o 'Norms' — tutti gli altri sono 'Mutants' in qualche forma. Le tensioni tra i due gruppi sono aumentate notevolmente e i Norms e i Mutants di solito non vanno d'accordo. I Mutants sono di solito costretti a vivere nelle aree degradate delle città come Old San Francisco. Tex Murphy vive in Chandler Avenue, Old San Francisco. Tutti i suoi amici sono Mutants, anche se lui è un Norm. In Under a Killing Moon, Tex Murphy, un investigatore privato, ha toccato il fondo. Recentemente divorziato dalla moglie Sylvia, senza lavoro, a corto di soldi, e vivendo in una zona fatiscente di Old San Francisco, Tex capisce che deve rimettere in piedi la sua vita. Tex parte per cercare lavoro. Lo trova rapidamente una volta che scopre che il negozio di pegni di fronte al suo appartamento è stato svaligiato. Tex risolve rapidamente il caso e sente che la sua fortuna sta per cambiare. Poi una misteriosa donna che si fa chiamare Countess Renier, avendo sentito buone cose su Tex, lo assume per trovare la sua statuetta scomparsa. All'inizio tutto sembra fantastico e la Countess promette di pagare a Tex più soldi di quanti ne abbia mai visto in vita sua. Tuttavia, tutto precipita rapidamente quando Tex scopre un piano apocalittico di un culto mortale che si fa chiamare Brotherhood of Purity.