Mezzo secolo dopo la fine della seconda campagna di X-COM, l'ultima battaglia di T'leth ha gravemente danneggiato la biosfera terrestre. Di conseguenza, sono state proposte diverse città autonome di tipo Megalopoli per fornire abitazione all'umanità. Il gioco segue Mega-Primus, la prima di queste città, costruita sulle rovine di Toronto, in Canada. Nel frattempo, la colonia marziana è sfruttata dalla società mineraria di Elerium, Solmine, e oppressa da MarSec (MARs SECurity). La minaccia aliena nel gioco è presentata da una nuova razza di alieni organici extradimensionali che inizialmente sembrano non avere alcun legame con gli alieni dei due giochi precedenti, sebbene missioni successive ambientate nella dimensione di origine degli alieni rivelino che hanno ridotto in schiavitù i sopravvissuti Sectoid. Questi nuovi alieni attaccano la città attraverso porte di teletrasporto a forma di tetraedro. Il giocatore deve scoprire come inviare i propri velivoli, insieme agli agenti X-COM, attraverso queste porte senza essere distrutti e portare la guerra agli alieni. Apocalypse presenta 14 razze di esseri alieni tra cui Anthropods, Brainsuckers, Hyperworms, Megaspawns e Micronoids. Ogni razza ha diversi punti di forza e debolezze, e alcune razze dipendono da altre razze. Il 'ciclo di vita alieno' gioca un ruolo cruciale nel gioco. Il giocatore è esposto a questo 'ciclo di vita alieno' attraverso la ricerca e, cosa più importante, durante gli attacchi di basso livello degli alieni durante i combattimenti di raccolta di campioni. Principalmente l'attacco dell'alieno armato Brain-Sucker, che attacca l'individuo più vicino dopo l'atterraggio da un lanciatore di pod utilizzato dai soldati d'assalto alieni. Il Brain-Sucker si schiude e attacca l'individuo più vicino saltando sulla sua testa e apparentemente iniettando qualcosa in lui attraverso la bocca, morendo immediatamente dopo il tentativo. Più tardi, il ciclo di vita prende una piega misteriosa, poiché non mostra alcuna connessione tra le forme aliene inferiori e quelle superiori. Alla fine, tuttavia, si scopre che i capi dell'invasione sono i Micronoids, una razza di organismi unicellulari senzienti che vivono nei flussi sanguigni degli altri alieni; l'obiettivo finale dell'invasione è iniettare Micronoids nei flussi sanguigni di figure importanti, permettendo loro di controllare Mega-Primus tramite dominazione psionica dei loro ospiti. Il giocatore viene infine incaricato di invadere il pianeta natale degli alieni e distruggere il loro lato della porta come unico modo per fermare l'infestazione di Micronoid.