Basato sul film del 1984 omonimo, i Ghostbusters sono quelli a cui rivolgersi per cacciare ogni infestazione di fantasmi. Lo fanno tramite l'uso di 'pacchi protonici' accelerati nuclearemente e 'trappole per fantasmi', mediante i quali i fantasmi possono essere catturati e trasferiti in un deposito sicuro presso la loro Sede Centrale. Tuttavia New York City è improvvisamente diventata un luogo molto infestato, e il numero di fantasmi è aumentato improvvisamente e in modo drastico. I Ghostbusters devono ridurre l'energia psicocinetica paranormale, il 'PK livello', nella città, che rappresenta la potenza dei fantasmi, prima che Temple of Zuul si risvegli e risusciti una dea malvagia chiamata Gozer.