Il gioco inizia con una battaglia contro la Foot Clan e Hun nel grattacielo di Oroku Saki. La Foot è sconfitta, e Master Splinter scompare misteriosamente. Le Tartarughe inseguono la traccia fino a un edificio contrassegnato "T.C.R.I.", che si rivela nascondere un bizzarro segreto sotto la sua superficie innocua: i suoi dipendenti sono membri di una razza aliena dal cervello, gli Utrom. Mentre combattono contro questi strani nuovi avversari, le Tartarughe vengono accidentalmente teletrasportate in diversi punti della galassia, incontrando il Fugitoid Professor Honeycutt su D'Hoonib, e finiscono nel fuoco incrociato della guerra tra i Triceratoni e la Federazione - entrambe le parti inseguono il Fugitoid per la sua tecnologia. Lungo il cammino, incontrano un cacciatore di taglie intergalattico chiamato Slashuur. Si dice che sia il cacciatore di taglie più potente dell'universo; Honeycutt aveva sentito leggende su di lui fin da bambino. Ironia della sorte, è proprio Honeycutt colui che Slashuur è venuto a cercare, avendo stato assunto dai Triceratoni per catturarlo. Dopo che le Tartarughe lo sconfiggono, Slashuur rivela di conoscere Hamato Yoshi prima di allontanarsi. Prima di fuggire dal pianeta natale dei Triceratoni, le Tartarughe diventano amiche e liberano un nobile guerriero Triceratone costretto a combattere come gladiatore, Traximus. Al ritorno sulla Terra e all'edificio T.C.R.I., si scopre che gli Utrom avevano salvato un Splinter ferito e se ne prendevano cura. Gli Utrom piazzano i TMNT e Splinter in una macchina di realtà virtuale per spiegare meglio le loro origini. Centinaia di anni fa, gli Utrom viaggiavano per la galassia, trasportando un fuorilegge omicida della loro specie, Ch'rell. La loro nave si schianta sulla Terra, nel paese del Giappone. Ch'rell fugge, mentre gli Utrom sono costretti ad attendere che la tecnologia terrestre raggiunga la propria, così possono tornare a casa. Qualche tempo dopo, dopo che gli Utrom hanno reclutato l'aiuto di alcuni umani come Ninja Guardiani, gli Utrom vengono assaliti da un signore della guerra fortemente armato noto come The Shredder. Nel frattempo, nel mondo reale, Baxter Stockman sabota la macchina di realtà virtuale, e i pericoli al suo interno diventano reali per le Tartarughe e Splinter. Dopo aver sconfitto Shredder e i suoi Ninja Foot feudali, le Tartarughe si riuniscono con gli Utrom Mortu, che danno loro un dispositivo che permette loro di tornare nel mondo reale. Sfortunatamente, quando ci arrivano, trovano Shredder e i Foot che attaccano l'edificio T.C.R.I. Durante la lotta, viene piazzato un dispositivo di distruzione organico, e gli Utrom fuggono attraverso la loro Transmat. Le Tartarughe sconfiggono Shredder prima che possa inseguirle, e si rivela che non solo questo Shredder è lo stesso che hanno visto nel Feudal Giappone, ma è anche il malvagio Utrom Ch'rell! Le Tartarughe fuggono dall'edificio prima che l'ordigno esploda, ma Ch'rell non è così fortunato.