Come Pokémon Rosso e Blu, Giallo si svolge nella regione di Kanto, che presenta habitat per 151 specie di Pokémon. Gli obiettivi restano gli stessi, anche se esistono alcune differenze lungo il percorso. Ad esempio, all'inizio al giocatore non viene data la possibilità di scegliere uno tra tre starter. Invece, un Pikachu selvatico che il Professor Oak cattura diventa il Pokémon del giocatore, mentre il rivale prende un Eevee che era destinato al giocatore. La trama trae spunto dall'anime e presenta personaggi che non erano presenti nel gioco o che sono stati potenziati per somigliare ai loro corrispettivi dell'anime, tra cui Jessie, James, Meowth, Nurse Joy e Officer Jenny. Come nell'anime, Pikachu si rifiuta di evolversi. Ai giocatori viene anche data l'opportunità di ottenere i tre Pokémon iniziali originali. Man mano che i giocatori proseguono, collezionano altri Pokémon e li usano per sconfiggere gli otto Capipalestra e, infine, l'Elite Four, tutto mentre combattono contro Team Rocket, una banda dedita all'uso dei Pokémon per diventare più potenti.