Il gioco riprende dopo la cattiva fine di Metro 2033, in cui Artyom infligge un attacco devastante contro la misteriosa razza soprannaturale nota come i Dark Ones. Le stazioni-città della Metro lottano per il potere usando armi trovate in D6. Il giocatore segue Artyom, il protagonista principale di Metro 2033, mentre cerca il misterioso "Prisoner", la presunta chiave per la sopravvivenza – l'ultima luce nel nostro momento più buio…