Cinque anni fa, Carl Johnson è sfuggito alle pressioni della vita a Los Santos, San Andreas, una città che si sta sfaldando a causa dei problemi di gang, droga e corruzione. Dove le star del cinema e i milionari fanno del loro meglio per evitare i trafficanti e i teppisti. Ora è agli inizi degli anni ’90. Carl deve tornare a casa. Sua madre è stata assassinata, la sua famiglia è caduta a pezzi e i suoi amici d'infanzia sono tutti diretti verso il disastro. Al suo ritorno nel quartiere, un paio di poliziotti corrotti lo incastrano per omicidio. CJ è costretto a intraprendere un viaggio che lo porta in tutto lo stato di San Andreas, per salvare la sua famiglia e prendere il controllo delle strade.