Le trame dei tre personaggi giocabili sono indipendenti l'una dall'altra. Nei panni di un Alien, il giocatore deve difendere l'alveare degli Alien dai marines umani, poi imbarcarsi su una navetta di evacuazione spaziale e raggiungere l'astronave dei marines, la Ferarco. Quando il sistema di autodistruzione della Ferarco viene attivato, il giocatore deve raggiungere la navetta di fuga, che lo porta alla Gateway Station. Qui il giocatore esplora la stazione e combatte altri marines, raggiungendo una nave in partenza per Earth. Prima di imbarcarsi sulla nave, il giocatore combatte due Predatori, dopo di che l'Alien entra nella navetta diretta verso Earth. Quando si gioca nei panni del Colonial Marine, il giocatore inizia in una stazione di ricerca su LV-426 costruita per studiare l'astronave derelitta dove l'equipaggio del Nostromo incontrò per la prima volta le uova degli Alien nel film Alien (1979). Gli Alieni attaccano e il giocatore deve farsi strada attraverso la struttura di ricerca, l'astronave derelitta e una colonia adiacente. Successivamente il giocatore esplora la stazione di trattamento dell'atmosfera e chiude le valvole di raffreddamento al fine di provocare un'esplosione che eliminerà gli Alieni. Il giocatore fugge a bordo di un dropship e si dirige verso Odobenus Station in orbita sopra il pianeta, dove affronta altri Alieni, Predatori, facehuggers e Alieni potenziati ciberneticamente fino a raggiungere la nave Tyrargo. A bordo della nave, il giocatore combatte ulteriori nemici tra cui un ibrido Alien/Predator e Alieni "praetorian". Il giocatore quindi affronta una Regina degli Alieni, sconfiggendola espellendola attraverso l'airlock. La trama del Predator visita tre pianeti differenti, iniziando con il giocatore che caccia i marine al fine di recuperare una nave Predator catturata e il suo occupante da una base militare umana. Gli Alieni vengono rilasciati accidentalmente nella base e il giocatore scopre che gli umani hanno creato un ibrido Alien/Predator impiantando nel Predator catturato un embrione Alien. Il giocatore sconfigge l'ibrido, attiva il meccanismo di autodistruzione della struttura ed evade sulla nave Predator. Il giocatore successivamente visita Fiorina "Fury" 161, il pianeta-prigione che è l'ambientazione di Alien 3 (1992), dove si affrontano altri Alieni e marine. Infine il giocatore visita un habitat Alien controllato dai marine, combattendo Alieni potenziati ciberneticamente, Alieni "praetorian" e infine la Regina degli Alieni.