Qualche tempo dopo la caduta della Ultor Corporation, gli 3rd Street Saints hanno trasformato la loro gang di strada in un impero mediatico, diventando icone e nomi noti in tutto il mondo, con la loro bevanda energetica, spot pubblicitari giapponesi, giocattoli, una vasta base di fan e un accordo cinematografico in fase di definizione. Ma quando tentano di rapinare una banca insieme all'attore Josh Birk, che interpreterà un membro degli Saints, la loro routine quotidiana prende una piega inaspettata quando i cassieri della banca iniziano improvvisamente una guerra a fuoco contro gli Saints. Gli Saints cercano di sollevare la cassaforte dall'edificio con un'operazione di airlift, ma quando Birk aziona l'allarme, this avvisa la polizia di Stilwater e, dopo un conflitto a fuoco su larga scala con la polizia e i S.W.A.T, gli Saints vengono incarcerati. In prigione, il secondo in comando degli Saints, Johnny Gat, si rammarica di ciò che gli Saints sono diventati, esprimendo delusione per essersi allontanati dalle loro radici. A quel punto, un'organizzazione criminale internazionale chiamata The Syndicate corrompe la polizia per liberare The Boss, Gat e Shaundi. I tre vengono forzatamente portati dal leader del Syndicate, Phillipe Loren, per cercare di negoziare un piano d'affari con lui a bordo del jet privato di Loren. Durante il volo, Loren dice loro che potranno vivere se consegneranno 2/3 degli affari degli Saints a Stilwater. Il Boss e Gat rifiutano immediatamente questa offerta e riescono a fuggire, con Gat al comando che riporta l'aereo a Stilwater. Il Boss e Shaundi usano un paracadute per lasciare l'aereo, ma si crede che Gat sia stato ucciso nel processo. All'atterraggio, Il Boss e Shaundi si ritrovano a Steelport, la città criminale distopica controllata dal Syndicate, un gruppo di tre bande: The Morning Star, una gang dotata di avanzate apparecchiature tecnologiche, controllata dallo stesso Loren; i Luchadores, una gang messicana guidata dal lottatore killer Killbane; e i Deckers, una gang basata sugli hacker guidata da Matt Miller. Dopo aver convocato Pierce Washington, secondo in comando del Boss, a Steelport, gli Saints prendono possesso di un attico della Morning Star come nuovo quartier generale, dirottano un UAV da una base militare e iniziano ad attaccare le attività della Morning Star, culminando in un attacco a Syndicate Tower, la sede di Loren, nel quale gli Saints salvano Oleg Kirlov, un apparente superumano e modello per i cloni Brute del Syndicate, e Loren viene ucciso. Quando gli Saints tentano di trasportare il corpo di Gat a Stilwater per i suoi funerali, Killbane, ora leader del Syndicate, li attacca. La lotta distrugge il Hughes Memorial Bridge di Stilwater nel corso. Per vendicarsi, il giocatore cerca talenti anti-Syndicate, reclutando Oleg come esecutore, l'ex hacker dell'FBI Kinzie Kensington come informatrice; Zimos, il pimp più anziano di Steelport; e Angel de la Muerte, l'ex partner di tag team vendicativo di Killbane. Successivamente si uniscono a Viola DeWynter dopo che Killbane uccide la sua gemella Kiki per rabbia a causa di un tentativo di assassinio fallito contro il Boss. La sua defezione, tuttavia, coincide con l'arrivo delle forze paramilitari S.T.A.G. (Special Tactical Anti-Gang) a Steelport, create dal senatore Monica Hughes dopo la distruzione del ponte per porre fine una volta per tutte alla violenza delle bande. Gli Saints affrontano comunque lo STAG, con Steelport che entra in legge marziale, mentre si occupano anche dello Syndicate. Dopo aver fornito a Kinzie la tecnologia adeguata, il giocatore entra nel mainframe dei Deckers, sconfiggendo l'avatar del leader Matt Miller in un combattimento in realtà virtuale e costringendo lui e la maggior parte dei Deckers a lasciare la città. Su richiesta di Angel, il giocatore decide di affrontare Killbane eliminando gli altri partecipanti al suo Murderbrawl XXXI, pay-per-view per avere l'ingresso, e poi, con l'aiuto di Angel, sconfiggere Killbane in Murderbrawl con l'opzione di smascherarlo o risparmiarlo. Dopo la sua sconfitta umiliante, Killbane, furioso, risponde istigando diversi attacchi contro gli Saints e STAG in tutto Steelport per creare caos. Mentre si placano i combattimenti tra i Luchadores e STAG, al Boss arriva contemporaneamente la notizia che Killbane sta fuggendo dalla città, mentre la seconda in comando di STAG, Kia, tiene Shaundi, Viola e il sindaco Burt Reynolds in ostaggio presso un monumento di Steelport truccato per esplodere al fine di incastrare gli Saints. Il Boss elimina Kia e salva Shaundi e gli altri; gli Saints vengono acclamati eroi per aver salvato il monumento e STAG si ritira da Steelport con la minaccia che torneranno. Il Boss rintraccia Killbane su Marte e lo uccide in quella che si rivela infine una scena tratta dal film di fantascienza Gangstas in Space degli Saints, in cui il Boss e diversi membri recitano. Un finale alternativo, non canonico, si presenta se il giocatore opta per eliminare Killbane. In tale finale, la distruzione del monumento viene usata da STAG come pretesto per attaccare Steelport con la portaerei volante Daedalus. Il Boss distrugge il Daedalus, uccidendo nel processo il leader di STAG Cyrus Temple, e dichiara Steelport uno stato-nazione indipendente sotto il controllo degli Saints, con Pierce al timone come sindaco e il Boss come leader supremo.