Sam e Max, the Freelance Police, sono due personaggi dei fumetti creati da Steve Purser, che agiscono da detective privati e vigilanti. Sam & Max Hit the Road segue la coppia in un caso che li porta dal loro ufficio a New York City attraverso gli Stati Uniti. Il gioco inizia in modo simile a molte delle storie a fumetti, con Sam e Max che ricevono una telefonata da un Commissario invisibile e non udibile, che li dice di andare a un vicino carnevale.[7] Al carnevale, i proprietari informano che la loro attrazione principale, un bigfoot congelato chiamato Bruno, è stato liberato ed è fuggito, portando via la loro seconda attrazione, Trixie the Giraffe-Necked Girl.[8] Sam e Max partono per trovare Bruno e Trixie e riportarli. Mentre i due investigano al carnevale, scoprono che Bruno e Trixie sono innamorati e che Trixie ha liberato Bruno. The Freelance Police lasciano il carnevale per seguire indizi in varie trappole turistiche in tutto il paese, come The World's Largest Ball of Twine, un vortice controllato da giganteschi magneti sotterranei e strutture per il bungee jumping al Mount Rushmore.