Numenera è ambientato nel lontano futuro, dove l'ascesa e la caduta di innumerevoli civiltà hanno lasciato la Terra in uno stato approssimativamente medievale, con la maggior parte dell'umanità che vive in semplici insediamenti, circondati da reliquie di un passato misterioso. L'età attuale è chiamata dai suoi studiosi il "Ninth World", i quali ritengono che esistessero otto grandi età e che siano state distrutte o scomparse per motivi sconosciuti prima della loro epoca, lasciando rovine e varie stranezze e reperti alle spalle. Questi reperti sono noti come il "numenera" e rappresentano ciò che resta della scienza e della tecnologia di quelle civiltà passate. Molti di essi sono irreparabilmente rotti, ma alcuni sono ancora in grado di funzionare in modi che vanno oltre la comprensione della maggior parte degli esseri umani, che ritengono tali oggetti magici per natura. Il protagonista della storia, noto come the Last Castoff, è l'ultimo contenitore per la coscienza di un uomo antico, che riuscì a trovare un modo per lasciare il proprio corpo fisico e rinascere in uno nuovo, ottenendo così una sorta di immortalità grazie ai reperti. A lui, però, non è noto che ogni volta che abbandonava – o "cast off" – questi corpi ospiti, essi si risvegliavano con una coscienza propria, senza alcuna memoria del loro ex padrone o delle sue imprese. Le azioni di quest'uomo, noto a alcuni come the Changing God, hanno attirato l'odio dell'"Angel of Entropy", che ora cerca di distruggerlo e le sue creazioni. The Last Castoff, essendo una di queste "creazioni", è anche bersaglio dell'Angel e deve trovare il proprio padrone prima che entrambi vengano annientati. Per farlo, il protagonista deve esplorare il Ninth World, scoprire altri castoffs, fare amici e nemici lungo il cammino. Uno dei mezzi di tale esplorazione sono le "Meres" – reperti che permettono al loro utilizzatore di prendere controllo sulle vite di altri castoffs e di sperimentare mondi o dimensioni differenti attraverso di essi. Attraverso questi viaggi the Last Castoff lascerà nel mondo il proprio segno – la sua Legacy – e troverà una risposta alla domanda fondamentale della storia: Che valore ha una vita?