Vampire Survivors è nominalmente ambientato nell'Italia rurale nel 2021. Eserciti di mostri evocati dal malvagio Bisconte Draculó (un cattivo ispirato a Conte Dracula) devastano la terra, costringendo la famiglia Belpaese e altri sopravvissuti eroici a farsi carico della caccia e della sconfitta di Draculó. Questo viaggio li porta attraverso luoghi infestati da mostri quali una foresta maledetta, una biblioteca infestata, un impianto lattiero-caseario abbandonato, una torre ominosa e una cappella ultraterrena, culminando in una battaglia contro un essere Eldritch ultraterreno noto come "The Directer". Nonostante il titolo del gioco, i personaggi non combattono alcun vampiro nella storia.