La modalità campagna basata sulla storia consiste in scenari correlati con obiettivi predefiniti, come distruggere un determinato edificio. In Age of Empires III, la campagna segue la famiglia Black, fittizia, in una serie di tre "Atti", che dividono l'arco narrativo in tre generazioni. Tutti e tre gli Atti sono narrati da Amelia Black (Tasia Valenza). Invece di giocare come una delle civiltà standard, il giocatore controlla civiltà speciali legate al personaggio o al periodo che ciascun Atto rappresenta: the Knights of St. John per l'Atto I, John Black's Mercenaries per l'Atto II e gli Stati Uniti per l'Atto III. La maggior parte delle unità del giocatore parlano inglese, ad eccezione delle unità uniche come Spanish Rodeleros e Lancers o German Uhlans e War Wagons. Atto I: Sangue Alla fine del XVI secolo, Morgan Black—a Scottish-born mid-level commander of the Knights of Saint John— difende l'ultima fortezza dei Knights of Saint John a Malta dalle forze di Sahin "The Falcon" dell'Impero Ottomano (nella narrazione del Grande Assedio di Malta). Quando i Turchi fuggono, Morgan e il suo superiore Alain Magnan scoprono una biblioteca di pietra che racconta del Lake of the Moon; la Fountain of Youth, una presunta fonte di vita eterna; e una secret society chiamata Circle of Ossus, che cerca la Fountain per il proprio tornaconto. Alain ordina a Morgan di salpare verso il New World per cercare il Lake, ma Morgan viene attaccato dalla piratessa Elisabet "Lizzie" Ramsey e sbarca nelle isole caraibiche. Dopo essersi riagganciati e aver sconfitto Lizzie, gli uomini di Morgan trovano alcune carte di navigazione e navigano verso New Spain. Nel Yucatán, le forze di Morgan distruggono una base ottomana. Tuttavia, il conquistatore spagnolo Francisco Juan Delgado de León cattura Sahin. Morgan difende poi i suoi nuovi alleati Aztechi dagli Spagnoli e scopre che Delgado stava cercando la mappa per il Lake of the Moon, camuffata da mosaico di una piazza cittadina. Morgan salpa per la Florida, ma la sua flotta è danneggiata da un uragano e approda all'Avana, Cuba, dove si guadagna il rispetto di Lizzie e le promette l'oro della flotta di tesori spagnoli se la porta in Florida. In Florida, mentre Alain rivendica il lago, Morgan e Lizzie catturano navi cariche di tesori spagnoli e Sahin, uccidendo Delgado nel processo. Sahin dice a Morgan che voleva solo impedire al Circle di reclamare la Fountain of Youth. Alain ordina a Morgan di eseguire Sahin, ma Sahin e Lizzie convincono Morgan che in realtà è Alain a guidare il Circle of Ossus. Sul Lake of the Moon, il gruppo cattura un enorme cannone fisso chiamato "Fixed Gun" dal Circle. Usando il Fixed Gun, le navi incendiari di Lizzie e le forze di terra di Morgan respingono i soldati d'élite Boneguard del Circle, uccidono Alain e distruggono la Fountain of Youth. Dopo la battaglia, Sahin torna in Turchia, e Lizzie, avendo perso il suo oro spagnolo, parte per i Caraibi, sebbene sia insinuato che lei e Morgan si riuniranno. Morgan si chiede silenziosamente se abbiano davvero trovato la Fountain of Youth, poi riempie la sua borraccia vuota con l'acqua del Lake of the Moon.