BioShock Infinite si svolge nella città aerea di Columbia nel 1912, dove il giocatore interpreta Booker DeWitt, un ex agente Pinkerton caduto in disgrazia. Booker è stato incaricato di trovare una donna misteriosa e potente, rinchiusa in Columbia sin dalla nascita, di nome Elizabeth, per liberarsi dai suoi debiti, e la storia segue la strana coppia mentre intraprendono un viaggio per sfuggire alla città volante, scoprendone i segreti contorti.