Hope's Peak Academy è una scuola superiore privata finanziata dal governo, riconosciuta in tutto il paese come la culla della speranza e della prosperità, offrendo un'educazione completa per studenti «ultimate» di ogni tipo. Grazie a una lotteria nazionale, uno studente estremamente fortunato ma altrimenti ordinario—Makoto Naegi—è stato scelto per frequentare questa prestigiosa istituzione. Ma quando Makoto arriva per il suo primo giorno di lezione, sviene improvvisamente e, al suo risveglio, si ritrova in una classe all'interno della scuola, con le finestre sbarrate e le porte chiuse a chiave. Mentre esplora i corridoi abbandonati e sporchi, diventa chiaro che c'è qualcosa di molto sbagliato. Lui e i suoi nuovi compagni di classe si dirigono verso la palestra, dove un orso robotico demente, che si presenta come Monokuma e sostiene di essere il preside della scuola, fa una dichiarazione: «Vivrete tutti qui d'ora in poi. Se volete andare via, la vostra unica scelta... è l'omicidio.» E così... quindici studenti delle scuole superiori riuniti da tutto il paese sono stati imprigionati. La loro forza, il loro impegno, la loro stessa umanità saranno messe alla prova ancora e ancora. Perché devono scontrarsi in queste prove di classe? Chi è la mente dietro tutto questo? E cosa cerca davvero questa figura ombrosa? La battaglia contro il nemico invisibile e incombente noto solo come Disperazione sta per iniziare...