Alla vigilia della presentazione di un nuovo tipo di potenziamento che annullerà l'uso della Neuropozyne, Sarif Industries è attaccata dai Tyrants. Adam Jensen tenta di salvare Megan Reed e gli altri scienziati, ma il leader Tyrant Namir lo ferisce gravemente e apparentemente uccide Megan e gli scienziati. David Sarif usa la sua tecnologia più avanzata per salvare Adam, conferendogli abilità sovrumane: scopre anche che i potenziamenti si legano a lui naturalmente senza la necessità della Neuropozyne. Chiamato a fronteggiare un attacco a un magazzino di Sarif Industries da parte di estremisti anti-potenziamenti, Adam scopre un hacker potenziato che cerca di accedere all'oscura augmentazione d'arma Typhoon. Al momento della scoperta, l'hacker è costretto dal suo controllore a spararsi. Dopo che Adam recupera l'hub neurale del hacker defunto dal vecchio distretto di polizia di Detroit, Frank Pritchard rintraccia il segnale di hacking fino a una fabbrica abbandonata a Highland Park. Adam scopre i Tyrants che sorvegliano un campo di detenzione FEMA, ma stanno lasciando il posto dopo il fallimento dell'assalto a Sarif. Adam affronta e sconfigge uno dei mercenari, Barrett, che gli dice di andare a Hengsha prima di togliersi la vita con una granata. Insieme al pilota Faridah Malik, Adam si dirige a Hengsha e rintraccia l'hacker Arie van Bruggen, ricercato sia dalla società di sicurezza privata Belltower Associates sia nascosto dal capo della triade locale Tong Si Hung. Van Bruggen dirige Adam a trovare prove all'interno di Tai Yong Medical, il più grande produttore al mondo di tecnologia di potenziamento e principale rivale di Sarif. Infiltrando Tai Yong, Adam trova delle riprese di una chiamata tra Namir e Zhao Yun Ru, che confermano che Megan e gli altri scienziati scomparsi sono vivi e che Eliza Cassan è in qualche modo coinvolta. Affrontando Zhao nel suo appartamento penthouse, scopre che è alleata di una potente organizzazione che controlla gli interessi globali prima che attivi i sistemi di sicurezza e lo costringa a lasciare. Viaggiando verso l'edificio aziendale Picus a Montréal, Jensen rintraccia Eliza, rivelata essere un costrutto di intelligenza artificiale progettato per influenzare i media. Nonostante la sua programmazione, ha iniziato a mettere in discussione il proprio ruolo e offre di aiutare Adam. Dopo aver sconfitto il membro dei Tyrants Fedorova, Eliza gli fornisce dei filmati che lo indirizzano verso il Dottor Isaias Sandoval, assistente di William Taggart. Di ritorno a Detroit, Sarif ammette ad Adam che gli Illuminati sono dietro gli attacchi. Adam si infiltra in una riunione del Humanity Front e scopre la posizione di Sandoval. Sandoval ammette il proprio coinvolgimento nel rapimento e fornisce ad Adam la pista per trovare gli scienziati. Di ritorno al quartier generale di Sarif, Adam incontra Hugh Darrow, che sta attualmente lavorando per contrastare il riscaldamento globale con la recentemente costruita Panchaea Facility nell'Artico. Adam, insieme ad altre persone potenziate, inizia anche a sperimentare dolorosi glitch, con le autorità che li esortano a sostituire il biochip. Pritchard localizza il beacon di tracciamento di uno degli scienziati, riportando Adam a Hengsha, dove lui e Malik vengono assaliti dalla Belltower Associates. Il beacon conduce Adam a Tong Si Hung, che è appena stato impiantato con il braccio dello scienziato ora defunto. Sotto la guida di Tong, Adam riesce a nascondersi in una capsula di stasi in seguito a una comparse esplosione simulata, svegliandosi alcuni giorni dopo in una base segreta a Singapore. Trova gli scienziati rapiti e apprende che i malfunzionamenti del biochip erano stati organizzati per distribuire i risultati della loro ricerca: un nuovo biochip per controllare gli esseri umani potenziati. Adam e gli scienziati organizzano una distrazione, permettendogli di infiltrarsi nel bunker segreto della struttura. Qui affronta Namir una volta ancora, poi trova Megan. Affrontata, Megan gli dice che è stata rapita per la sua ricerca; la chiave genetica per rendere tutti gli esseri umani compatibili con i potenziamenti, che ha trovato nel DNA di Adam — e per aiutare Darrow a ostacolare i piani degli Illuminati. Poco dopo, Darrow appare in diretta televisiva e trasmette un segnale modificato che getta nello spavento e nella furia omicida chiunque sia potenziato e in possesso del nuovo biochip. Jensen evacua gli scienziati e si impossessa di un modulo di volo orbitale per raggiungere Panchaea. Affronta Darrow, che rivela di voler che l'umanità abbandoni la tecnologia di potenziamento da lui inventata, perché crede che distruggerà l'identità umana. Adam parte per disattivare l'ipercomputer Hyron Project di Panchaea e porre fine alla trasmissione; lungo la strada, si imbatte in Taggart e Sarif, che lo esortano a schierarsi con loro e a sviluppare ulteriormente le loro agende. Nel cuore di Panchaea, Jensen affronta prima Zhao Yun Ru quando cerca di prendere il controllo del segnale per il proprio uso; poi Eliza, che offre a Jensen quattro scelte. Jensen può o trasmettere la verità completa e allontanare l'umanità dagli potenziamenti; manomettere la trasmissione in modo da far ricadere la colpa sul Humanity Front e permettere ulteriori sviluppi della tecnologia di potenziamento; inviare un rapporto attribuendo l'incidente a una Neuropozyne contaminata affinché il gruppo di Taggart e, per estensione, gli Illuminati ottengano nuovo sostegno; oppure distruggere Panchaea, lasciando nessuno in grado di "spingere la storia". A seconda della scelta e se Jensen ha adottato un approccio pacifista o violento nel corso del gioco, la sua narrazione finale varia. In una scena post-credits, Megan incontra Bob Page, il principale antagonista di Deus Ex, per discutere della sua occupazione in "la chimera del virus nanite" e "D project": prima di questo, Page ordina alla sua coorte Morgan Everett di cercare nel Hyron Project tecnologia recuperabile per l'Iniziativa Morpheus: questi sono i precursori alla creazione dei cloni Denton, il virus nanotescologico fabbricato "Gray Death" e l'intelligenza artificiale "Helios", elementi chiave della trama di Deus Ex.