Diablo II si svolge dopo la fine del precedente Diablo, nel mondo di Sanctuary. Un guerriero senza nome sconfisse Diablo e tentò di contenere l'essenza del Signore della Paura nel proprio corpo. Da allora, l'eroe è stato corrotto dallo spirito del demonio, facendo sì che i demoni entrino nel mondo che lo circonda e scatenino il caos. Ancora una volta, tocca a un solo mortale opporsi a Diablo e impedire che i Tre Evili Primari si riuniscano. Se quel mortale fallisce, il mondo di Sanctuary diventerà un avamposto permanente degli Inferni Ardenti.