Ma gli alieni bastardi non hanno imparato la lezione la prima volta? Duke è stato in pausa da un po' di tempo, a rilassarsi e sfruttare la fama guadagnata nel salvare la Terra dalla prima invasione. Gli alieni sono tornati sulla Terra ancora una volta, rovinando la dolce routine di ozio sporco di Duke. Gli invasori alieni stanno rapendo le donne della Terra, soprattutto quelle più attraenti! E hanno bevuto la birra di Duke. Questo non può continuare! Mentre Duke si fa strada tra ondate di alieni, l'ormai splendido paradiso del gioco d'azzardo e le catene del franchise Duke Nukem si stanno sgretolando davanti ai suoi occhi. È ora di far male!