Fallout è ambientato in una linea temporale che si è discostata dalla nostra a seguito della Seconda Guerra Mondiale, e in cui tecnologia, politica e cultura hanno seguito un corso diverso. Nel XXI secolo, un conflitto mondiale è scatenato dalla scarsità globale di petrolio. Diversi nazioni iniziano a combattere tra loro per le ultime risorse non rinnovabili, ossia petrolio e uranio; conosciute come le Resource Wars, i combattimenti iniziano nell'aprile 2052 e finiscono nel 2077. La Cina invade l'Alaska nell'inverno del 2066, costringendo gli Stati Uniti a entrare in guerra con la Cina e utilizzando risorse canadesi per fornire i loro sforzi bellici, nonostante le lamentele canadesi. Alla fine gli Stati Uniti annessionano violentemente il Canada nel febbraio 2076 e riconquistano l'Alaska quasi un anno dopo. Dopo anni di conflitti, il 23 ottobre 2077 si verifica una guerra nucleare globale. Non è noto chi colpisca per primo, ma in meno di poche ore la maggior parte delle grandi città è distrutta. Gli effetti della guerra non svaniscono per i successivi cento anni e, di conseguenza, la società umana è crollata lasciando solo insediamenti di sopravvissuti appena in grado di guadagnarsi da vivere nella landa desolata, mentre alcuni sopravvivono all'evento all'interno di rifugi sotterranei anti-radiazioni noti come Vaults. Uno di questi, Vault 13, è la casa del protagonista, dove inizia il gioco. In Vault 13, nel 2161, nella California del Sud, 84 anni dopo la guerra nucleare. Il Water Chip, un chip informatico responsabile del riciclo dell'acqua e delle pompe, si rompe. Il Vault Overseer assegna al protagonista, il Vault Dweller, il compito di trovare una sostituzione. Gli viene affidato un dispositivo portatile chiamato Pip-Boy 2000 che tiene traccia della creazione di mappe, degli obiettivi e della tenuta dei registri. Armato di Pip-Boy 2000 e di un equipaggiamento modesto, inclusa una piccola somma di tappi di bottiglia che vengono usati come valuta nel mondo post-apocalittico, il personaggio principale viene inviato all'avventura.