La storia inizia con il personaggio giocante (PC), sotto la guida di Lady Aribeth, inviato a recuperare quattro creature (dryade, Divoratore di intelletto, yuan-ti e cocatrice), conosciute collettivamente come le creature Waterdhavian, necessarie per creare una cura per la Wailing Death, una pestilenza che sta spazzando la città di Neverwinter e costringendo una quarantena. Con l'aiuto di Fenthick Moss, l'interesse amoroso di Aribeth, e Desther, amico di Fenthick, il PC riesce a recuperare le creature. Mentre raccolgono le creature, vengono attaccati da assassini misteriosi provenienti da un culto responsabile della diffusione della pestilenza. Mentre si prepara la cura, il Castello Neverwinter viene attaccato dai seguaci di Desther, che tradisce gli eroi. Desther prende la cura completata e scappa dal castello, con il PC e Fenthick all'inseguimento. Quando lo raggiungono, lui si arrende dopo un breve scontro. Desther è condannato ad essere arso sul rogo, e Fenthick, pur non essendo a conoscenza delle vere intenzioni di Desther, è condannato a essere impiccato. Il PC si riunisce con Aribeth, e iniziano a cercare il culto responsabile della pestilenza e dell'attacco a Neverwinter. Con l'aiuto di Aarin Gend, spia di Neverwinter, il PC recupera i diari dei cultisti morti e lettere da una persona di nome Maugrim, che convincono Aribeth che la sede del culto si trovi a Luskan. Aribeth va avanti verso Luskan, e il PC la segue dopo aver parlato nuovamente con Gend. Dopo l'arrivo a Luskan, il PC sente voci secondo cui Aribeth si sta unendo ai cultisti. Queste paure si confermano quando viene vista incontrarsi con Maugrim e Morag, Regina degli Old Ones. Cercano un gruppo di reliquie magiche chiamate le Words of Power. Il PC recupera tutte le Words of Power tranne una, detenuta dal culto. Il PC scopre che le Words aprono un portale verso un mondo contenuto all'interno della Source Stone, dove si trovano Morag e gli altri Old Ones. Il PC confronta Aribeth, e a seconda di come si gestisce l'incontro, lei si arrende al PC oppure sono costretti a ucciderla. Il PC affronta Maugrim per l'ultima Word, poi usa le Words per entrare nella Source Stone e fronteggiare Morag. Dopo la morte di Morag, il PC sfugge dalla Stone mentre il mondo al suo interno implode.