Il 6 giugno 1991, un'arma biologica nota come Lucifer-Alpha, in fase di sviluppo a Chernoton, Russia, viene rilasciata nell'atmosfera, provocando la morte dell'80% della popolazione eurasiatica, che a sua volta provoca la morte della metà della popolazione mondiale. L'area contaminata diventa inabitabile per un decennio, quando Lucifer-Alpha muta in una forma non letale. Questo tragico evento diventa in seguito noto come "la Catastrofe". Cinquant'anni dopo, nel 2047 (2042 nelle versioni giapponesi), una razza di forme di vita artificiali o bioroidi note come "snatchers" cominciò a comparire sull'isola artificiale Neo Kobe City, uccidendo le loro vittime e prendendone il posto nella società. Nessuno sa esattamente cosa siano o da dove provengano. Nei panni di Gillian Seed, un amnesico che lavora per una task force anti-snatcher chiamata J.U.N.K.E.R., l'obiettivo del giocatore è rintracciare la fonte degli snatchers e scoprire i misteriosi legami di Gillian con loro. La storia si svolge in tre atti.