The Binding of Isaac: Rebirth è un gioco roguelike generato proceduralmente, con visuale dall'alto, rifatto basandosi sul gioco originale The Binding of Isaac. Vesti i panni di Isaac, un bambino che viene inseguito nel seminterrato da sua madre, la quale intende ucciderlo per il suo salvatore. Esplori livelli diversi, raccogli oggetti e cerchi di sconfiggere tua madre... e qualunque altro male ti attenda. Se muori, ricomincerai senza alcuno degli oggetti che hai raccolto, e dovrai esplorare di nuovo il seminterrato e oltre.