Il gioco inizia con Samus Aran che funge da guardia del corpo per il team di ricerca della Biologic sul pianeta SR388. In seguito, un Hornoad li affronta ed è ucciso da Samus. Tuttavia, un organismo giallo globulare (un X) emerge dall'Hornoad mentre viene distrutto e entra nel corpo di Samus. Senza effetti iniziali, Samus continua a scortare i ricercatori e completa l'assegnazione. Sull'andata verso il laboratorio, tuttavia, Samus perde conoscenza e la sua nave da combattimento si schianta in una fascia di asteroidi. I sistemi di emergenza della nave hanno automaticamente espulso la capsula di salvataggio di Samus, salvandola dall'impatto, ma la sua nave da combattimento è stata completamente distrutta. Samus viene rapidamente assistita da un'équipe medica, che scopre che la creatura che era entrata nel suo corpo su SR388 era in realtà un organismo parassita che verrà chiamato X. Samus Infetta 2 Samus, infetta dai Parasiti X. Gli elementi organici della Power Suit di Samus si erano integrati così profondamente nel suo sistema da non poter essere rimossi mentre era incosciente. Parti consistenti della tuta infetta dovevano essere rimosse chirurgicamente, alterando drasticamente il suo aspetto. Tuttavia, gli X nel sistema nervoso centrale di Samus erano troppo fusi per essere rimossi in sicurezza; le probabilità di sopravvivenza di Samus erano inferiori all'uno percento. I Metroid sono i predatori noti unici degli X; tuttavia, poiché Samus aveva distrutto tutti i Metroid su SR388 in una missione precedente, gli X potevano moltiplicarsi senza controllo. Vedendolo come la chiave per curarla, i medici proposero di usare una cellula di Metroid dal Baby Metroid morto di Samus per creare un vaccino anti-X. A quanto pare, la Federazione era riuscita a conservare una coltura cellulare del Baby che aveva salvato Samus durante la seconda visita a Zebes. Il siero fu preparato e iniettato senza indugio, eliminando completamente gli X. Ci furono, tuttavia, due effetti collaterali: Samus non poteva più essere ferita dagli X normali e poteva persino assorbirli per rifornire salute e munizioni, ma ereditò anche la vulnerabilità al freddo dei Metroid. Una volta guarita, Samus viene inviata a indagare su un'esplosione presso la Biologic Space Laboratories, la stazione di ricerca, dove sono conservati gli esemplari provenienti da SR388 e i pezzi infetti della sua Power Suit. Una volta arrivata alla stazione, Samus si dirige immediatamente verso la Baia di Quarantena, dove incontra e uccide un Hornoad che è stato infettato da un parassita X. Samus parla con il computer della sua nuova nave da combattimento (che ha chiamato "Adam", perché le ricorda un ex ufficiale comandante) e apprende che gli esemplari riportati dalla squadra sul campo sono stati infettati dagli X. Il computer rivela anche che gli X possono utilizzare il DNA delle loro prede per creare una copia perfetta, il che significa che qualsiasi forma di vita organica sulla stazione potrebbe essere infettata. SA-X 1 La SA-X. Mentre prosegue l'esplorazione della stazione, Samus scopre che gli X hanno usato i pezzi infetti della sua Power Suit per creare una copia di Samus stessa, ribattezzata SA-X (o Samus Aran-X). Poiché la SA-X è nata dalla Power Suit completamente potenziata di Samus, possiede tutte le sue abilità potenziate, come dimostrato dall'uso di una Power Bomb per sfuggire alla Baia di Quarantena. Esplodendo la bomba, la SA-X distrugge anche le capsule che contenevano gli esemplari di X, liberandoli tutti nella stazione. A metà della sua indagine sulla stazione, Samus si imbatte nel Laboratorio Ristretto della struttura. Qui trova dozzine di Metroid in fasci di Infanzia e diversi altri Metroid in varie fasi di maturità, tutti in stasi; questi erano i risultati di un progetto di clonazione di cui Samus non era a conoscenza. Poco dopo che Samus li scopre, la SA-X tenta di distruggere i suoi predatori, ma il suo piano si ritorce contro: i Metroid si liberano e i dispositivi di sicurezza di emergenza si attivano di conseguenza. Samus scappa a malapena prima che il laboratorio si chiuda completamente e venga gettato fuori dalla stazione, esplodendo su SR388. Dopo l'incidente al Laboratorio Ristretto, Samus parla con il computer della sua nave, che è arrabbiato per la scoperta e la successiva distruzione dei Metroid. Il computer spiega che la Federazione aveva lavorato in segreto a un programma di allevamento di Metroid, per "applicazioni pacifiche". Il computer rivela che l'ambiente SRX della stazione, una replica dell'ecosistema di SR388, era ideale per l'allevamento di Metroid Alpha, Gamma, Zeta e persino Omega. La ricerca ha scoperto tecniche per una crescita rapida, permettendo a un neonato di diventare un Omega Metroid in soli pochi giorni. Sfortunatamente, la SA-X stava rintracciando Samus e l'aveva seguita fino alla posizione del laboratorio. Con grande sorpresa di Samus, il computer menziona anche che la SA-X si è riprodotta asessualmente e che non ci sono meno di dieci a bordo della stazione. Più avanti, il computer dice a Samus che ha causato abbastanza danni e le istruisce di lasciare il resto dell'indagine alla Federazione. A quanto pare, la Federazione ha mostrato interesse per gli X e la SA-X e crede che questa forma di vita abbia applicazioni illimitate. Samus, avendo visto di persona le capacità distruttive della SA-X, si oppone fortemente a questa idea. È convinta che gli X sopraffarranno le truppe della Federazione non appena atterreranno, assorbendo i loro poteri e conoscenze nel processo. Se ciò dovesse accadere, potrebbero diffondersi facilmente in tutta la galassia e la civiltà galattica finirà. Come alternativa, Samus decide di attivare il meccanismo di autodistruzione della stazione per distruggere gli X, rischiando la sua stessa vita nel processo. Tuttavia, il computer della sua nave ha rinchiuso Samus in una Sala di Navigazione, poiché la Federazione gli ha ordinato di tenerla confinata fino al loro arrivo. Disperata, Samus grida al computer: "Non permetterglielo. Non vedi cosa succederà, Adam?" Sconcertato dall'uso del nome, il computer chiede chi sia questo Adam. Samus rivela che lui era stato il suo precedente ufficiale comandante e che era morto per salvarle la vita. Apparentemente commosso dalla rivelazione di Samus, il computer concorda con il piano e suggerisce che se Samus modificasse l'orbita della stazione, potrebbe includere anche il pianeta nell'esplosione, assicurando così la distruzione degli X sul pianeta SR388 nonché quelli presenti sulla stazione. A questo punto, Samus realizza che il computer della sua nave è davvero Adam Malkovich, la cui personalità era stata caricata su un computer prima della sua morte. Samus si precipita nella Sala Operativa, dove è affrontata da una SA-X. Riesce a sconfiggerla, ma il Core-X fugge prima che lei possa assimilarlo. Ignorando la sua fuga, Samus avvia la sequenza di autodistruzione e si precipita verso la sua nave. Tuttavia, scopre che la baia di attracco è in rovina e la sua nave è sparita. Prima che possa reagire, compare un Omega Metroid, apparentemente sfuggito dal Laboratorio Ristretto prima della sua distruzione e cresciuto a piena dimensione in tempi record. Samus non possiede alcuna arma capace di danneggiare il Metroid, e un solo colpo della sua chela riduce le riserve di energia di Samus a una unità. Mentre l'Omega Metroid si prepara a terminarla, la SA-X ritorna e attacca il Metroid con l'Ice Beam, ferendolo. Tuttavia, era notevolmente indebolito dal suo scontro con Samus e viene rapidamente sconfitto dal Metroid. Questa volta, il Core-X plana sopra Samus, permettendole di assorbirlo e ottenere l'Abito Senza Nome nonché l'Ice Beam e ripristinando il suo stato genetico a quello precedente al vaccino. Usando le sue abilità ritrovate, Samus combatte e uccide l'Omega Metroid dopo una feroce lotta. Dopo la battaglia, la nave di Samus rientra nel bacino, essendo stata pilotata dal computer, Adam, e dagli stessi Etecoons e Dachoras che aveva salvato durante la missione precedente su Zebes e successivamente sul Habitation Deck. Mentre Samus lascia la stazione, questa viene mostrata in schianto contro SR388, distruggendo sia la stazione sia il pianeta, liberando l'universo dagli X per sempre. Riflettendo sulle sue azioni, Samus dubita che la gente capirà perché ha distrutto gli X, né si renderà conto del pericolo che è stato a malapena evitato. Samus crede che sarà ritenuta responsabile per aver sfidato la Federazione, ma Adam la consola, dicendole: "Non preoccuparti. Uno di loro capirà. Uno di loro deve." Un'ultima riflessione, Samus aggiunge: "Siamo tutti vincolati dalle nostre esperienze. Esse sono i limiti della nostra coscienza. Ma alla fine, l'anima umana cercherà sempre la verità... Questo è ciò che Adam mi ha insegnato."