Basandosi sugli stili dei titoli di ATLUS: Persona, Devil Summoner e Devil Survivor, SMTIV è il primo vero successore di Shin Megami Tensei: Nocturne del 2004. La storia di SMTIV ruota attorno ai samurai, i sacri protettori del Regno Orientale di Mikado. In qualità di samurai appena nominato, i giocatori dovranno confrontarsi con fazioni che hanno progetti nefari sul mondo, mentre difendono il loro regno natale da un crescente esercito di demoni. Le decisioni che i giocatori prenderanno nel corso della storia avranno ripercussioni durature, poiché il destino del mondo è in bilico.