Il gioco si svolge in un mondo tecnologicamente avanzato secoli dopo Mega Man Zero 4. Gli umani e i Reploids convivono ora pacificamente, entrambi considerati umani grazie alle nuove leggi. Nel tempo, gli abitanti della Terra riuscirono a far rivivere alcune delle antiche nazioni. Tuttavia, per evitare un'ulteriore prosperità simile ai giorni di un tempo, si susseguirono incidenti in tutto il mondo in cui alcune forme di vita meccaniche divennero Maverick, rendendo alcune zone pericolose per gli abitanti, e presto questa attività ostacolò gli scambi tra le nazioni. Le nazioni si divisero in aree designate come l'Inner, dove era sicuro per gli umani vivere, e la regione Outer dove apparivano i Mavericks pericolosi. Grandi sviluppi furono realizzati grazie agli sforzi della società Slither Inc., che possiede una tecnologia rinvenuta dai ruderi storici nelle Outlands. La vita pacifica è mantenuta ricevendo la tecnologia offerta da Slither Inc. nelle aree centrali delle città. Nelle regioni di frontiera dove la gestione della crisi dei paesi non arriva ancora, si verificano danni da attacchi dei Mavericks (termine generale per Reploids e Mechaniloids che minacciano la pace). Gli umani di queste aree hanno sviluppato l'organizzazione di autodifesa nota come i Guardians. Difendono le regioni di frontiera e indagano sulla causa dell'elemento Maverick. Slither Inc. usa la tecnologia sviluppata dai ritrovamenti di ruderi storici essenzialmente come una linea di vita per le città, fornendo beni alla sua gente, come risorse energetiche. Non è necessariamente una cattiva cosa che l'azienda abbia in gran parte afferrato la linea di vita delle città, almeno per le persone di quelle città. Il presidente di Slither Inc. si chiama Serpent. Si dice che Serpent sia una persona meravigliosa che ha fatto crescere da solo l'azienda scavando la tecnologia antica dormiente nelle Outlands. Inoltre, ha messo in piedi un esercito di Mechaniloid all'interno della sua azienda ed è detto che in passato abbia ripetutamente salvato paesi da attacchi Maverick. D'altra parte, i Guardians nelle regioni di frontiera sono considerati imprese private non affiliate. Essi fanno della Guardian Base, una gigantesca astronave volante, la loro sede, e prendono persone su base volontaria non solo per difendere le aree di frontiera, ma anche per indagare sulla fonte Maverick. Il leader originale dei Guardians è scomparso durante l'indagine di una zona delle Outlands, e il comando è stato assunto dalla giovane ragazza di nome Prair.