Sands of Destruction è ambientato su un mondo desertico che viene periodicamente distrutto e rinato da una forza antica legata a un potere chiamato Destruct Code e custodito dai quattro Primal Lords. Nell'attuale incarnazione del mondo, la popolazione è divisa tra umani e Ferals antropomorfi. I Ferals, governati dai Twelve Beast Lords, trattano per lo più gli umani come una classe di schiavi. In risposta a questo, emergono due fazioni incentrate sugli umani: la World Annihilation Front, che cerca di trovare il Destruct Code e di distruggere il mondo, e i Golden Lions, che si oppongono ai Ferals ma desiderano preservare il mondo. Per contrastarli, i Beast Lords creano la World Salvation Committee per difendere l'attuale sistema. I personaggi principali sono membri della World Annihilation Front. Il protagonista è Kryie, un giovane di animo pacifico rimasto orfano fin dalla nascita che ha vissuto una vita protetta tra Ferals amichevoli. Egli si allea con Morte, una donna apparentemente allegra determinata a distruggere e riavviare il mondo perché sembra irrecuperabile. La coppia è accompagnata da Agan Mardrus, amico di Morte e membro dei Golden Lions; Rhi'a Dragunel, l'ultima dei popoli draghi legata all'inizio e alla fine del mondo; e Taupy, una Feral cacciatrice di taglie dall'aspetto di un orsacchiotto. Naja Gref, inizialmente insegue la World Annihilation Front prima di unirsi alle loro fila, è una mezza Feral che subisce discriminazioni a causa della sua discendenza mista. Kyrie vive nel villaggio di Barni con suo zio, dove umani e Ferals sono trattati come uguali dal loro sovrano il Beast Lord Ursa Rex. Un giorno, Kyrie sente una voce che scatena un potere che trasforma Barni e tutti lì in sabbia, incluso Ursa Rex. Arrestato per la distruzione di Barni, viene salvato da Morte e dalla World Annihilation Front. Morte, decisa a distruggere il mondo, tenta di convincere Kyrie a schierarsi con lei tramite l'oppressione degli umani da parte dei Ferals. Durante i loro viaggi, vengono accompagnati da Taupy, un Agan inizialmente riluttante, e da Rhi'a per osservare gli eventi. Il gruppo, guidato dagli ordini del leader sconosciuto della World Annihilation Front, combatte due dei Primal Lords affinché Kyrie possa ottenere il loro potere. Kyrie inizia a provare affetto per Morte e continua a sentire la voce che lo spinge verso il suo ruolo di 'Destruct'. Per ordine del World Salvation Committee, Naja li insegue per preservare i restanti Primal Lords.