Dr. Mario è un videogioco di puzzle in cui Mario assume il ruolo di medico, lasciando cadere capsule mediche a due colori in una bottiglia che rappresenta il campo di gioco. Quest'area è popolata da virus di tre colori: rosso, giallo e blu. In uno stile simile a quello di Tetris, il giocatore controlla ogni capsula mentre cade, spostandola a sinistra o a destra e ruotandola in modo che sia posizionata accanto ai virus e alle eventuali capsule già presenti. Quando quattro o più metà di capsule o virus dello stesso colore si allineano in configurazioni verticali o orizzontali, vengono rimossi dal gioco. L'obiettivo principale è completare i livelli eliminando tutti i virus dal campo di gioco. Si verifica un game over se le capsule riempiono il campo di gioco in modo da ostruire il collo della bottiglia.