Major League Baseball 2K6, conosciuto semplicemente come MLB 2K6, è un videogioco di baseball autorizzato dalla Major League Baseball. Presenta nuove funzionalità, come Inside Edge, World Baseball Classic, un'esperienza online e molte altre ancora. Questo gioco presenta anche diversi aspetti nuovi rispetto ai giochi di baseball, tra cui i tifosi che gridano, lo "swing stick", catture spettacolari, i tifosi che prendono le palle al volo e le classifiche di potenza.