La trama di Megaman Network Transmission si svolge durante il primo decennio del XXI secolo ('200X'), un mese dopo il Megaman Battle Network originale. Dopo la sconfitta del 'Life Virus', l'arma finale del Dr. Wily e dell'organizzazione 'WWW (World Three)', Lan Hikari e il suo NetNavi MegaMan.EXE tornano a una vita agiata. Tuttavia, non appena Lan inizia a rilassarsi, sente parlare di un misterioso e distruttivo virus informatico chiamato 'Zero Virus' che infetta i Navi e provoca caos tramite il suo terminale di informazioni personali (PET) e-mail. Lan ha altri problemi da affrontare, ricevendo un'e-mail che riferisce che Roll.EXE, un altro NetNavi, è intrappolato nell'Internet. MegaMan va a salvarla, trovando FireMan.EXE infetto come causa dei guai. Sconfiggendolo, i due parlano con l'operatore di FireMan, Mr. Match, e scoprono che il vaccino distribuito per correggere il Zero Virus sta effettivamente facendo l'opposto, facendolo andare fuori di sé.