Il gioco inizia con una battaglia contro il Foot Clan e Hun nel grattacielo di Oroku Saki. Il Foot Clan è sconfitto, e Maestro Splinter scompare misteriosamente. Le Tartarughe inseguono la traccia fino a un edificio contrassegnato 'T.C.R.I.', che si rivela nascondere un bizzarro segreto dietro la sua innocua facciata: i suoi dipendenti sono membri di una razza aliena a forma di cervello, gli Utrom. Mentre combattono contro questi strani nuovi avversari, le Tartarughe vengono accidentalmente teletrasportate in diversi punti della galassia, incontrando il Fugitoid Professor Honeycutt su D'Hoonib, e finiscono nel fuoco incrociato della guerra tra i Triceratons e Federation - entrambe le fazioni in cerca del Fugitoid per la sua tecnologia. Lungo il cammino incontrano un cacciatore di taglie intergalattico chiamato Slashuur. Dicono che sia il cacciatore di taglie più potente dell'universo; Honeycutt aveva sentito leggende su di lui fin da bambino. Ironicamente, è proprio Honeycutt ciò per cui Slashuur sta dando la caccia, avendo i Triceratons assoldato per catturarlo. Dopo che le Tartarughe lo hanno battuto, Slashuur rivela di avere conoscenze su Hamato Yoshi prima di allontanarsi. Prima di fuggire dal Triceraton Homeworld, le Tartarughe fanno amicizia e liberano un nobile guerriero Triceraton costretto a combattere come gladiatore, Traximus. Di ritorno sulla Terra e dell'edificio T.C.R.I., si scopre che gli Utroms avevano salvato un Splinter ferito e si prendevano cura di lui. Gli Utroms mettono le TMNT e Splinter in una macchina di realtà virtuale per spiegare meglio loro le loro origini. Centinaia di anni fa, gli Utroms percorrevano la galassia, trasportando un rinnegato omicida della loro specie, Ch'rell. La loro nave si schianta sulla Terra, nel paese del Giappone. Ch'rell sfugge, mentre gli Utrom sono costretti ad aspettare che la tecnologia terrestre possa raggiungere la loro, così da poter tornare a casa. Qualche tempo dopo, dopo che gli Utrom hanno arruolato l'aiuto di alcuni umani come Guardian Ninja, gli Utrom vengono assaliti da un signore della guerra pesantemente corazzato noto come The Shredder. Nel frattempo, nel mondo reale, Baxter Stockman sabota la macchina di realtà virtuale, e i pericoli al suo interno diventano reali per le Tartarughe e Splinter. Dopo aver sconfitto Shredder e i suoi Feudal Foot Ninja, le Tartarughe si riuniscono con gli Utrom Mortu, i quali forniscono loro un dispositivo che permette di tornare nel mondo reale. Sfortunatamente, quando arrivano lì, trovano Shredder e il Foot che attaccano l'edificio T.C.R.I. Durante la loro lotta viene piantato un dispositivo di distruzione organica, e gli Utrom fuggono attraverso il loro Transmat. Le Tartarughe sconfiggono Shredder prima che possa raggiungerli, e si rivela che questo Shredder non è solo lo stesso che hanno visto in Feudal Japan, ma è anche il malvagio Utrom Ch'rell! Le Tartarughe fuggono dall'edificio prima che il dispositivo esploda, ma Ch'rell non ha la stessa fortuna. Più tardi le Tartarughe incontrano un gigantesco alligatore antropomorfo nelle fogne di nome Leatherhead. Dopo una colluttazione, Leatherhead si rende conto che lui e le Tartarughe sono dalla stessa parte. Racconta la sua origine: una volta era un cucciolo di alligatore, trovato da un Utrom e adottato. Leatherhead venne a contatto con una Retromutagen Ooze, e divenne come è ora, proprio come le Tartarughe. Ha vissuto con gli Utroms, considerandoli la sua famiglia. Quando l'edificio T.C.R.I. esplose, fuggì nelle fogne e si stabilì nel vecchio covo delle Tartarughe, tentando di costruire una Transmat tutta sua per seguire gli Utrom. Sfortunatamente, viene rivelato che il suo partner in questa impresa non era altro che Baxter Stockman, che fingeva un'alleanza con gli Utrom. Baxter, rendendosi conto che la sua farsa era finita, scagliò una tanica di sostanze chimiche e fuggì, facendo crollare il soffitto del covo di Leatherhead. Leatherhead esorta i suoi nuovi amici a fuggire mentre trattiene i detriti crollanti. Le Tartarughe riuscirono a fuggire giusto in tempo per vedere il soffitto crollare completamente su Leatherhead.