La prima e la seconda run seguono i rispettivi punti di vista di 2B e 9S durante un'invasione iniziale. Dopo aver aperto una rotta per future missioni, vengono inviati a eliminare le minacce delle macchine per la Resistenza, guidata da Anemone, che offre supporto ai due. Durante le loro missioni, 2B e 9S scoprono che le macchine stanno esplorando le società umane e i concetti. I due collaborano con un gruppo di macchine pacifiche guidato da Pascal; combattono Adam ed Eve, manifestazioni fisiche della rete delle macchine, che rivelano che i loro creatori furono distrutti secoli fa e incontrano A2, un'androide fuorilegge in fuga da YoRHa. Adam viene ucciso da 2B dopo che ha catturato 9S. Durante la sua guarigione, 9S scopre un glitch nei server di YoRHa quando sincronizza se stesso e 2B, e apprende che l'umanità era estinta molto prima dell'invasione aliena. Il loro ultimo residuo è un server basato sulla Luna che contiene i resti incompleti del genoma umano. YoRHa alimenta il mito della loro sopravvivenza per mantenere alta la morale e dare agli androidi un "dio" per cui combattere. Con la morte di Adam, Eve impazzisce per il dolore e trascina le macchine al suo comando in una frenesia. 2B e 9S uccidono Eve per porre fine all'assalto, ma 9S viene infettato dal virus logico di Eve, costringendo 2B a ucciderlo. Tuttavia, la coscienza di 9S sopravvive all'interno della rete locale delle macchine. La terza run inizia quando YoRHa lancia un'invasione su vasta scala. Un attacco di virus logico—abilitato dal "glitch" che 9S aveva scoperto in precedenza—corrompe ogni unità YoRHa, comprese quelle nel Bunker, tranne 2B e il 9S ristabilito. 2B e 9S sono separati nel frattempo, e 2B è infettata dal virus logico. Scoperta da A2, 2B carica i suoi ricordi nella sua spada e chiede a lei di prendersi cura di 9S. Un 9S sempre più instabile assiste ad A2 che uccide misericordiosamente 2B e giura vendetta contro di lei. Contemporaneamente, una torre creata dalle macchine emerge dal suolo, separando i due prima che possano combattere. Due settimane dopo questi eventi, la prospettiva si divide tra A2 e 9S. A2—la sopravvissuta a una prova di YoRHa—si ritrova ad empatizzare con le macchine; assiste alla distruzione del villaggio di Pascal, poi i suoi "bambini" si suicidano per paura quando attaccati. Pascal implora A2 di cancellare la sua memoria o di ucciderlo; A2 può compiere una di queste azioni oppure lasciarlo. Un 9S sempre più instabile indaga sulle piattaforme di raccolta risorse della torre, combattendo resti di macchine e apprendendo che la torre è progettata per lanciare un missile verso il server lunare. Entrambi entrano infine nella torre, con Devola e Popola che si sacrificano per aprirla.