La modalità campagna basata sulla storia consiste in scenari correlati con obiettivi prestabiliti, come la distruzione di un determinato edificio. In Age of Empires III, la campagna segue la famiglia fittizia Black in una serie di tre Atti, che dividono l'arco narrativo in tre generazioni. Tutti e tre gli Atti sono narrati da Amelia Black (Tasia Valenza). Invece di controllare una delle civiltà standard, il giocatore controlla civiltà speciali legate al personaggio o al periodo che ciascun Atto ritrae: i Knights of St. John per Atto I, i Mercenari di John Black per Atto II, e gli Stati Uniti per Atto III. La maggior parte delle unità del giocatore parla inglese, ad eccezione delle unità uniche come i Rodeleros spagnoli e i Lancieri o gli Uhlani tedeschi e i Carri da guerra. Atto I: Sangue Alla fine del XVI secolo, Morgan Black — un ufficiale di medio livello di origine scozzese dei Knights of Saint John — difende la loro ultima roccaforte a Malta dalle forze di Sahin "The Falcon" dell'Impero Ottomano (nella narrazione della Great Siege of Malta). Quando i Turchi fuggono, Morgan e il suo superiore Alain Magnan scoprono una biblioteca di pietra che racconta del Lake of the Moon; la Fountain of Youth, una presunta fonte di vita eterna; e una società segreta chiamata Circle of Ossus, che cerca la Fountain per i propri fini. Alain ordina a Morgan di navigare verso the New World per cercare il Lake, ma Morgan viene attaccato dalla pirata Elisabet "Lizzie" Ramsey e sbarca nelle Isole caraibiche. Dopo aver combattuto e sconfitto Lizzie, gli uomini di Morgan trovano alcune carte di navigazione e navigano verso New Spain. Nello Yucatán, le forze di Morgan distruggono una base ottomana. Tuttavia, lo spagnolo Francisco Juan Delgado de León cattura Sahin. Morgan difende quindi i suoi nuovi alleati aztechi dagli spagnoli e scopre che Delgado stava cercando la mappa del Lake of the Moon, mascherata da mosaico di una piazza. Morgan salpa per la Florida, ma la sua flotta viene danneggiata da un uragano e fa scalo a Havana, Cuba, dove guadagna il rispetto di Lizzie e le promette l’oro della Spanish treasure fleet se la porterà in Florida. In Florida, mentre Alain reclama il Lake, Morgan e Lizzie catturano navi cariche di tesori spagnoli e Sahin, uccidendo Delgado nel processo. Sahin dice a Morgan che voleva solo impedire al Circle di rivendicare la Fountain. Alain ordina a Morgan di giustiziare Sahin, ma Sahin e Lizzie convincono Morgan che in realtà Alain guida il Circle of Ossus. Al Lake of the Moon, il gruppo cattura un enorme cannone fisso chiamato "Fixed Gun" dal Circle. Usando il Fixed Gun, le fire ships di Lizzie e le forze di terra di Morgan tengono a bada i soldati Boneguard d'élite del Circle, uccidono Alain e distruggono la Fountain. Dopo la battaglia, Sahin torna in Turkey, e Lizzie, avendo perso il suo oro spagnolo, parte per i Caraibi, anche se è insinuato che lei e Morgan si ritrovino. Morgan si chiede silenziosamente se abbiano davvero trovato la Fountain of Youth, poi riempie la sua borraccia vuota con l’acqua del Lake.