Le trame dei tre personaggi giocabili sono indipendenti l'una dall'altra. Nei panni di Alien, il giocatore deve difendere l'alveare degli Alien dai marine umani, poi imbarcarsi di nascosto su una navetta in evacuazione e raggiungere la nave dei marine, la Ferarco. Quando il sistema di autodistruzione della Ferarco viene attivato, il giocatore deve raggiungere la navetta di fuga, che li porta alla Gateway Station. Qui il giocatore esplora la stazione e combatte altri marine, raggiungendo una nave in partenza per la Terra. Prima di salire sulla nave, il giocatore affronta due Predator, dopodiché l'Alien entra nella navetta diretta verso la Terra. Quando si gioca nei panni del Colonial Marine, il giocatore inizia in una stazione di ricerca su LV-426 costruita per studiare la navicella derelitta in cui l'equipaggio della Nostromo incontrò per la prima volta le uova di Alien nel film Alien (1979). Gli Alieni attaccano e il giocatore deve farsi strada attraverso la struttura di ricerca, la nave derelitta e una colonia adiacente. Successivamente il giocatore esplora la stazione di processamento atmosferico e chiude le valvole di raffreddamento per provocare un'esplosione che eliminerà gli Alieni. Il personaggio giocante sfugge a bordo di un dropship e si dirige verso Odobenus Station in orbita sopra il pianeta, dove affrontano altri Alieni, Predator, facehuggers e Alieni ciberneticamente potenziati, fino a raggiungere la nave Tyrargo. A bordo della nave il giocatore affronta altri nemici tra cui un ibrido Alien/Predator e gli Alieni "praetorian". Il giocatore poi affronta una Regina degli Alieni, sconfittendola espellendola attraverso l'airlock. La trama del Predator visita tre pianeti differenti, iniziando con il giocatore che caccia i marine per recuperare una nave Predator catturata e il suo occupante da una base militare umana. Gli Alieni vengono rilasciati accidentalmente nella base e il giocatore scopre che gli umani hanno creato un ibrido Alien/Predator impiantando il Predator catturato con un embrione di Alien. Il giocatore sconfigge l'ibrido, innesca il meccanismo di autodistruzione della struttura e sfugge sulla nave Predator. Il giocatore successivamente visita Fiorina "Fury" 161, il pianeta-prigione che è l'ambientazione di Alien 3 (1992), dove si fronteggiano ulteriori Alieni e marine. Infine il giocatore visita un habitat Alien controllato dai marine, affrontando Alieni ciberneticamente potenziati, Alieni "praetorian" e infine l'Alien Queen.