Nella Nevada dell’epoca della Guerra Fredda, una squadra di operativi del CDC indaga su un sito di test nucleari noto come "Nuketown", dove vengono attaccati da zombi. Il dottor Edward Richtofen si sente tramite una televisione, mettendo in atto il suo piano sulla Luna. Richtofen prende il controllo degli zombi entrando nell’Aether, ma il dottor Ludvig Maxis lavora con sua figlia Samantha e gli ex alleati di Richtofen, Tank Dempsey, Nikolai Belinski e Takeo Masakai per ostacolarlo. A tal fine Maxis lancia tre enormi missili nucleari riempiti di Element 115, l’elemento responsabile della rianimazione delle cellule morte, contro la Terra, distruggendola. Un missile distrugge completamente Nuketown e tutti i presenti. Anni dopo, la Terra è ridotta a una landa crollata, infernale e invasa dagli zombi. In questo nuovo mondo, quattro sopravvissuti - Samuel J. Stuhlinger, Abigail "Misty" Briarton, Marlton Johnson e Russman - si sono uniti per sopravvivere a Washington con l’aiuto di un autobus guidato da un conducente robotico. I quattro vengono contattati da Maxis, ora un’IA resa digitalmente, che cerca l’aiuto dell’umanità contro Richtofen. Maxis li esorta ad accendere una torre in un campo di mais usando uno zombie basato sull’elettricità. Tuttavia Richtofen contatta Samuel, capace di udire voci dall’Aether, e gli ordina di convincere i suoi amici ad accendere la torre a suo favore. Il giocatore può scegliere di seguire gli ordini di Maxis o di Richtofen. Viene rivelato nelle trasmissioni audio che sopravvissuti provenienti da tutto il mondo sono stati contattati sia da Maxis sia da Richtofen, sebbene esista un diffuso conflitto tra i seguaci di entrambi i tedeschi; in particolare in un insediamento noto come Jackass Flats, che inizialmente era un rifugio sicuro, per poi cadere preda degli zombi quando il conflitto Maxis–Richtofen lo consumò. Indipendentemente da chi scegliate di aiutare, i quattro vengono teletrasportati su una skyline in rovina a Shanghai, in Cina. Qui Richtofen ordina a Samuel di "riattaccare la frattura" e di accettare il proprio destino di seguace di Richtofen, minacciando di esporre il suo passato come membro di un culto cannibalico noto come The Flesh, che mangia carne di zombi per sopravvivere. Richtofen riporta continuamente in vita il gruppo ogni volta che cadono di fronte agli zombi finché non seguono i suoi ordini. Maxis, che non è più ostacolato da dispositivi elettrici, contatta di nuovo il gruppo per chiedere aiuto. I quattro apprendono attraverso televisioni sparse nell’area della Flesh, nonché gli inizi di una nuova pestilenza aerea di Element 115, l’elemento che ri-anima i morti e provoca gli zombi. Dopo le loro battaglie a Shanghai, Russman guida il gruppo attraverso i continenti verso un grande foro nel terreno noto come "the Rift" in Africa, sperando di trovare risposte sulle forze invisibili che li comandano. Maxis e Richtofen li contattano nuovamente, più disperati che mai nel raggiungere i loro obiettivi. Entrambi chiedono al gruppo di accendere la terza e ultima torre a loro favore. Maxis promette di guarire la Terra, e Richtofen promette di salvarli da Maxis. I quattro ottengono una nuova alleata sotto forma di un gigante muto senza nome in una città occidentale costruita sottoterra, e sono ostacolati da una donna spettrale in una maestosa villa. A seconda di chi il giocatore ha aiutato nella storia, ci sono due finali possibili. Se il giocatore ha aiutato Richtofen, egli otterrà potere illimitato sull’Aether e sulla Terra, ucciderà Maxis e condannerà all’eterno supplizio l’anima di Samantha Maxis. Poi entrerà nel corpo di Samuel come premio per il suo aiuto, ma scoprirà di non poter uscirne, rimanendo nelle mani degli zombi come prima. Se invece il giocatore ha aiutato Maxis, quest’ultimo usa il potere proveniente dalle torri per entrare nell’Aether e assumere il controllo definitivo, intrappolando Richtofen nel corpo di uno zombie. Tuttavia, la Terra comincia a tremare, e Maxis spiega ai quattro di aver avviato il processo di distruzione della Terra e dell’umanità per raggiungere Agartha, dove crede che Samantha si trovi. Nessuno lo sa, ma Samantha è effettivamente in Agartha (che suo padre non riesce a entrare) ma si mette in contatto con suo padre nella Francia del 1918 durante la Prima Guerra Mondiale. Maxis è un leader del Group 935, che opera per assicurare la vittoria della Germania nella guerra. A tal fine hanno creato giganteschi robot meccanici, armature e bastoni che controllano i poteri degli elementi. Il Group 935 si imbatte anche in una tomba antica ritenuta di origine Vrill, ma ciò scatena il primo focolaio noto di zombie nella storia. Con l’obiettivo di fermare la Germania, Giappone, Russia e gli Stati Uniti inviano Takeo, Nikolai e Dempsey a catturare Richtofen, l’ideatore della tecnologia avanzata. A quel punto gli operativi del Group 935 sono stati annientati, e Maxis stesso fu lobotomizzato quando iniziò a trasformarsi in uno zombie. Il gruppo mette da parte le loro nazionalità per combattere i non morti, e vengono contattati da Samantha, che implora di essere liberata da Agartha. Richtofen mette il cervello di Maxis in un drone volante, e lui si unisce alla lotta contro gli zombi e per liberare Samantha. Il gruppo ottiene infine successo, e mentre Maxis incontra sua figlia, entrano in Agartha per essere ricompensati. Viene mostrato un cutscene in cui Samantha è con un ragazzo di nome Eddie, che gioca con i giocattoli dei personaggi apparsi nella modalità Zombies in tutti e tre i giochi. Si odono sirene antiaeree e i due bambini si ritirano nel seminterrato con Maxis, mentre Samantha osserva che suo padre ha un piano per rendere reali i loro giochi. È ambiguo se gli eventi della modalità di gioco siano effettivamente avvenuti o se siano stati fin dall’inizio solo nella fantasia di Samantha.