Anche se il gioco è ambientato solo vent’anni dopo il suo predecessore, il mondo di Tiberian Sun è molto diverso. Il Tiberium letale continua a infettare il mondo a un ritmo sempre più rapido, rendendo gran parte della Terra inabitabile per gli esseri umani. Per sopravvivere, la GDI si è spostata nelle regioni artiche del mondo, mentre la NOD ha allestito un accampamento sotterraneo. La storia del gioco è guidata dalla differenza di obiettivi tra la GDI e la NOD. Mentre la GDI si sforza di mantenere la pace mondiale e di scoprire la causa primaria del Tiberium, la NOD è fermamente determinata a ottenere la dominazione mondiale. La storia è complicata dall’apparente perdita di Kane, il leader di NOD, alla fine della Prima Guerra Tiberiana, che ha gettato la Fratellanza nel caos senza guida, ma non darli ancora per sconfitti, poiché NOD ha creato, tramite mutazioni genetiche indotte dal Tiberium, un insieme di unità ultra-potenti che più che compensano la mancanza di organizzazione del clan.