Gli alieni bastardi non hanno imparato la lezione la prima volta? Duke è stato in pausa per un po', rilassandosi e lucrando sulla fama guadagnata salvando la Terra dalla prima invasione. Gli alieni sono tornati sulla Terra ancora una volta, rovinando la dolce routine di ozio sporco di Duke. Gli invasori alieni stanno rubando le donne della Terra, soprattutto quelle attraenti! E hanno bevuto la birra di Duke. Questo non può continuare. Mentre Duke si fa strada tra ondate di alieni, una volta splendida oasi del gioco d'azzardo e le catene di franchising della saga Duke Nukem stanno crollando davanti ai suoi occhi. È ora di far male!