Il gioco è diviso in quattro atti, ognuno ambientato il 2 novembre su quattro anni consecutivi. Manuel "Manny" Calavera è un agente di viaggio presso Department of Death nella città di El Marrow, costretto a questo lavoro per pagare un debito ai poteri forti. Manny è frustrato dall'assegnazione di clienti che devono intraprendere il viaggio di quattro anni e viene minacciato di licenziamento dal suo capo, Don Copal, se non troverà clienti migliori. Manny ruba un cliente, Mercedes "Meche" Colomar, al suo collega Domino Hurley. I computer del Department assegnano Meche al viaggio di quattro anni nonostante Manny ritenga che meriti un posto garantito sul treno espresso di lusso "Number Nine" a causa della sua purezza di cuore nella vita. Dopo aver messo Meche in viaggio, Manny indaga ulteriormente e scopre che Domino e Don hanno manomesso il sistema per negare a molti clienti biglietti Double N, accumulandoli per il capo del mondo criminale, Hector LeMans. LeMans poi vende i biglietti a un prezzo esorbitante a chi può permetterselo. Manny riconosce che non può fermare Hector al momento e, invece, con l'aiuto del suo autista e demone della velocità Glottis, cerca Meche nel suo viaggio nella vicina Petrified Forest. Durante il viaggio Manny incontra Salvador "Sal" Limones, leader della piccola organizzazione sotterranea Lost Souls Alliance (LSA), che è al corrente dei piani di Hector e recluta Manny per aiutare. Manny arriva nella piccola città portuale di Rubacava e scopre di averla preceduta lì, e aspetta che lei compaia. Un anno passa, e la città di Rubacava è cresciuta. Manny ora gestisce il proprio nightclub in un automat riconvertito vicino al bordo della Petrified Forest. Manny apprende da Olivia Ofrenda che Don è stato "sprouted" per aver lasciato che lo scandalo fosse reso noto e che Meche è stata recentemente vista con Domino mentre lasciavano il porto. Manny dà la caccia e un anno dopo li traccia in un impianto di estrazione di corallo sull'Edge of the World. Domino ha tenuto Meche lì come una trappola per attirare Manny. Anche tutti i clienti di Domino i cui biglietti erano stati rubati sono trattenuti lì e usati come lavoro schiavo, sia per trarre profitto dall'estrazione del corallo sia come modo per mantenere silenzioso lo scandalo di Hector. Domino cerca di convincere Manny a prendere il suo posto nell'impianto dato che non ha alternative e può trascorrere il resto dell'eternità con Meche ma lui rifiuta. Dopo aver salvato Meche, Manny sconfigge Domino facendolo cadere in un frantoio per roccia. Manny, insieme a Meche, Glottis e tutte le anime rinchiuse nell'impianto, fuggono quindi dall'Edge of the World. I tre viaggiano per un altro anno finché non raggiungono la stazione terminale del treno Number Nine prima del Ninth Underworld. Sfortunatamente, il Gate Keeper per il Ninth Underworld non permette alle anime di proseguire senza i loro biglietti, credendo erroneamente di averli venduti. Nel frattempo, Glottis è caduto in grave malattia. Manny apprende dai demoni stanziati al terminus che l'unico modo per riattivare Glottis è viaggiare ad alta velocità per ripristinare lo scopo per cui Glottis è stato convocato. Manny e gli altri escogitano una fonte di carburante improvvisata per creare un carrello di treno "rocket", riportando rapidamente Manny e Meche a Rubacava e salvando la vita di Glottis. I tre tornano a El Marrow, ora interamente controllata da Hector e rinominata Nuevo Marrow. Manny si riunisce con Sal e la sua LSA ampliata e, con l'aiuto di Olivia, che si era offerta di unirsi alla banda in precedenza a Rubacava, è in grado di apprendere le attuali attività di Hector. Ulteriori indagini rivelano che Hector non solo ha accumulato i biglietti Number Nine, ma ha creato versioni contraffatte che ha venduto ad altri. Manny prova a confrontarsi con Hector ma viene attirato in un'altra trappola da Olivia, che ha anche catturato Sal, e viene portato nella serra di Hector per essere "sprouted". Manny è in grado di sconfiggere Hector dopo che Sal si sacrifica per impedire a Olivia di interferire. Manny e Meche riescono a trovare i veri biglietti Double N, incluso quello che Meche avrebbe dovuto ricevere. Manny si assicura che gli altri biglietti vengano consegnati ai legittimi proprietari; a sua volta, gli viene concesso il proprio per le sue buone azioni. Insieme, Manny e Meche salgono sul Number Nine per il loro felice viaggio verso il Ninth Underworld.