Of Orcs and Men mette per la prima volta il giocatore nel ruolo di un soldato Orco d'élite, Arkail, della leggendaria legione dei Bloodjaws. La legione è un'alleanza di guerrieri profondamente coinvolti nella guerra tra Orchi e Goblin da un lato e i loro persecutori, Humankind, dall'altro. In quanto guerriero veterano che ha visto le battaglie più brutali, il giocatore viene incaricato dal comandante Orco di portare a termine una missione che potrebbe cambiare il corso della guerra, per uccidere l'Imperatore in persona, l'uomo responsabile del sangue versato. Un Goblin, Styx, presto si unirà al giocatore, un alleato improbabile ma indispensabile.