Gli eventi di Oni si svolgono nell'anno 2032 o in anni successivi. Il mondo di gioco è una distopia, una Terra così inquinata che resta poco di essa abitabile. Per risolvere le crisi economiche internazionali, tutte le nazioni si sono unite in un'unica entità, il World Coalition Government. Il governo è orwelliano, facendo credere alla popolazione che quelle che in realtà sono regioni pericolosamente tossiche siano riserve naturali, e usando le sue forze di polizia, note pubblicamente come la Technological Crimes Task Force (TCTF), per reprimere l'opposizione. Il personaggio giocante, in codice Konoko (doppiata da Amanda Winn-Lee), il cui nome completo viene poi indicato come Mai Hasegawa, inizia il gioco lavorando per la TCTF. Presto scopre che i suoi datori di lavoro hanno nascosto segreti sul suo passato. Si ribella contro di loro mentre intraprende un percorso di auto-scoperta. Il giocatore impara di più sulla sua famiglia e sulle sue origini, mentre combatte sia contro la TCTF sia la sua più grande nemica, l'organizzazione criminale altrettanto monolitica chiamata Syndicate. Nel climax del gioco, Konoko scopre un piano della Syndicate per far sì che gli Atmospheric Conversion Centers, impianti di trattamento dell'aria necessari per mantenere in vita la maggior parte della popolazione mondiale, si guastino in modo catastrofico. Riesce parzialmente a sventare il piano, salvando una parte dell'umanità.