Dopo gli eventi del primo gioco, ti risvegli da un coma per scoprire che i Third Street Saints sono quasi scomparsi. Proprio come in Saints Row, ti viene affidato l'incarico di riconquistare la città da tre bande rivali, questa volta come leader dei Saints. Mentre combattono i Sons of Samedi, The Brotherhood e The Ronin, i Saints si scontrano anche con l'Ultor Corporation, che cerca di eradicare la violenza delle gang a Stilwater una volta per tutte.