Nei due mesi dall'uscita di Rise of the Tomb Raider, Lara Croft e il suo amico Jonah Maiava si sono dedicati a fermare le attività dell'organizzazione paramilitare Trinity. I due rintracciano una cellula a Cozumel, in Messico, guidata da Pedro Dominguez, a capo del High Council di Trinity. Entrando furtivamente in tombe vicine scavate da Trinity, Lara scopre un tempio che contiene la Daga di Chak Chel e riferimenti a una città nascosta. Murales che adornano le pareti alludono alla Silver Box of Ix Chel e avvertono della 'the Cleansing', un'apocalisse Maya che culmina in una eclisse solare permanente. Lara ignora gli avvertimenti e prende la Daga per impedire a Trinity di impossessarsene. Dominguez la sorprende e rivela che, prendendo la Daga, Lara ha innescato la Cleansing. Prende la Daga, con l'intenzione di unirla alla Box per fermare la Cleansing e usare il potere che le conferisce per rifare il mondo a sua immagine. Lara e Jonah sfuggono a uno tsunami che distrugge Cozumel e preannuncia l'imminente apocalisse. Nonostante le crescenti tensioni tra loro per le sue azioni, Lara e Jonah inseguono Dominguez fino all'Amazzonia. Il loro aereo precipita nella giungla peruviana durante il secondo cataclisma, una tempesta enorme, e i due giungono a Paititi, la città nascosta raffigurata nei murales. Esplorando tombe locali, si scopre che perforare la Box con la Daga conferisce al portatore il potere del dio Kukulkan, che deve essere usato per fermare la Cleansing. Lara assiste alla strage di soldati di Trinity da parte di strani mostri umanoidi, identificati in seguito come Yaaxil, custodi della Box. Quando Lara salva un ragazzo di nome Etzli, lei e Jonah vengono introdotti a Paititi dalla madre di lui, Unuratu, regina della città. Lara vede che Dominguez è il capo di un culto dedicato a Kukulkan e Unuratu rivela che è suo cognato Amaru, che fu preso da Trinity da bambino e cresciuto per completare il rituale e rimodellare il mondo secondo la loro immagine. Unuratu guida Lara verso la Box, ma Lara scopre che manca. Convinta che il culto possieda già la Box, Lara e Unuratu cercano di rubarla, ma Unuratu viene catturata. Lara incontra anche i Yaaxil e il loro leader, Crimson Fire. Lara si infiltra nel tempio del culto e ascolta Amaru dire a Unuratu che la Box era stata nascosta da Andres Lopez, un missionario inviato a Paititi da Trinity durante la conquista spagnola dell'America del Sud. Lara salva Unuratu e si rende conto che Amaru non comprende pienamente il rituale; anziché semplicemente infondere il potere di Kukulkan, il rituale lo sacrifica per fermare la Cleansing. Unuratu viene colpita dal Comandante Rourke, secondo in comando di Amaru. Prima di morire, Unuratu implora Lara di completare il rituale ma la avverte di non lasciare che la Box la influenzi. Rourke attacca Lara e Jonah, che vengono separati mentre lasciano Paititi per decifrare l’indizio successivo. Convinta che Jonah sia morto, Lara perde il controllo e mette a ferro e fuoco una raffineria di petrolio, massacrando tutti lì tranne Rourke, che riesce a fuggire. Per un momento crolla quando trova Jonah vivo, ma lui riesce a calmarla e insieme decifrano la posizione della Box. Ispirato dalla Box, Lopez ha stabilito una missione vicino a Paititi dove addestrava adepti per completare il rituale. Lara e Jonah trovano una catacomba segreta sotto la missione che conduce alla tomba di Lopez e alla Box. Amaru li trova e costringe Lara a consegnare la Box. Amaru ammette di aver ordinato la morte di suo padre per impedirgli di trovare Paititi e rivelarlo al mondo. Lara prova a persuadere Amaru a usare il rituale a beneficio del mondo. Lui rifiuta, poiché la Cleansing interesserà solo Paititi. Amaru ha usato la sua posizione in Trinity per manipolarli per impedirlo. Li lascia a Lara e Jonah per fuggire dal terzo cataclisma, un tremendo terremoto che provoca una frana e distrugge la missione. Tornati a Paititi, Lara e Jonah aiutano Etzli, da poco incoronato, a guidare un assalto a un complesso templare sotterraneo nel centro di Paititi. Pianificano di interrompere la cerimonia di Amaru evitando il quarto cataclisma, un’eruzione vulcanica che minaccia Paititi. Lara è costretta a andare da sola quando Trinity taglia le linee di Etzli. Incontra i Yaaxil e Crimson Fire, convincendoli ad aiutarla a fermare Amaru. Lara assume il ruolo simbolico di Ix Chel mentre Crimson Fire diventa Chak Chel. Mentre gli Yaaxil uccidono Rourke e il Trinity High Council, Lara arriva in cima al tempio. Non riesce a fermare Amaru dall’imbucare la Box e dall’assorbire il potere di Kukulkan mentre un’eclisse oscura il sole. Dopo un lungo scontro, Lara ha la meglio su Amaru; in punto di morte, Amaru trasferisce il potere di Kukulkan a Lara. Fedele al monito di Unuratu, è tentata di usare la Box per far rinascere i propri genitori, ma invece lascia che Crimson Fire la trafigga simbolicamente, sacrificando lo spirito di Kukulkan e fermando la Cleansing. Nel proseguo, Unuratu viene sepolta e Jonah decide di prendersi una vacanza. Lara rimane a Paititi per aiutare Etzli a riportare la città al suo antico splendore. Una scena post-credits mostra Lara pianificare la sua prossima avventura al Croft Manor, riconoscendo che il suo ruolo non è risolvere i misteri del mondo, ma proteggerli.