Yevhen "Skif" Martynenko, un veterano del Corpo dei Marines ucraino, è tornato da una missione di tre anni in un conflitto non specificato. Si sveglia e scopre che il suo appartamento è stato distrutto da un'anomalia apparsa misteriosamente al di fuori della Zona, lasciando alle sue spalle un artefatto sconosciuto. Desiderando guadagnare soldi per una nuova casa, viene introdotto clandestinamente nella Zona da uno scienziato, il professor Hermann, insieme a un pezzo di tecnologia chiamato lo 'Scanner' che crea anomalie locali e apparentemente può "ricaricare" gli artefatti esauriti. Avventurandosi nella Zona, scopre che la sua squadra iniziale con cui avrebbe dovuto mettersi in contatto è stata uccisa e parte da solo per usare lo Scanner in coordinate speciali dove funziona. Al terzo tentativo riuscito, è interrotto da un'indagine condotta dai soldati della fazione chiamata 'Ward', dedicata a controllare la Zona e fermarne l'espansione. Anche i soldati vengono uccisi da un terzo sconosciuto, che ruba i suoi averi e lo lascia privo di sensi. Skif si risveglia e parte per recuperare lo Scanner e l'artefatto, assistito da un solitario amichevole di nome Richter. Si ritrova sulla traccia di Solder, che ha venduto a lui e agli scienziati le coordinate di dove posizionare lo Scanner, collaborando nel processo con gli Stalkers locali o con i Ward. Seguendo la traccia, viene condotto a Scar, il protagonista di S.T.A.L.K.E.R.: Clear Sky, che guida una fazione anarchica chiamata Spark che si oppone ai Ward e crede che la Zona possa trasformarsi in una utopica 'Shining Zone', così come la fazione Noontide, composta dai soldati che in passato sono stati sottoposti a lavaggio del cervello dal Monolite dei giochi precedenti, che cercano di guadagnarsi una vita propria, senza memoria della vita pre-Zona o della schiavitù al Monolite. Sono divisi tra Strider, che mira a rendere la Zona un luogo più sicuro, e Faust, che continua a predicare l'atteggiamento originale del Monolite.