Contrariamente ai precedenti giochi di Unreal Tournament, la campagna in singolo giocatore non segue una trama basata sul Tournament Grand Championship, e di conseguenza diverse delle squadre presenti in Unreal Tournament 3 non sono concorrenti del Tournament. Le cinque fazioni giocabili sono: Iron Guard, una squadra di mercenari umani guidata dall'ex campione del Tournament; i Ronin, una banda di quattro sopravvissuti a un attacco Skaarj su una colonia umana; Liandri, una serie di robot umanoidi avanzati costruiti su misura o riattrezzati per il combattimento; i Krall, una razza aliena bellicosa un tempo sotto la guida degli Skaarj, tornati dal loro primo apparire nell'original Unreal; e i Necris, guerrieri che hanno subito lo stesso processo omonimo, che li rende più forti a spese di sostituire i loro processi biologici con "Nanoblack", trasformandoli di fatto in soldati non morti (da cui il nome Necris). Nella Campagna, i giocatori controllano i membri dei Ronin, e i Necris servono come principali antagonisti. Nel racconto del gioco, ambientato nel 2307, alcuni anni dopo gli eventi di UT2004, si verifica un attacco Necris su una colonia situata su un pianeta sconosciuto, liberando Krall armati contro gli umani. La colonia è indifesa, ma un gruppo di Ronin arriva sul posto, difendendo i sopravvissuti. Reaper, il capo del gruppo, consiglia al suo secondo in comando, il guerriero Othello, e a sua sorella Jester, di distruggere il blocco orbitale Necris con un velivolo da combattimento, e ordina all'esperto di cecchinaggio della squadra, Bishop, di fornire copertura mentre lui stesso si precipita per salvare la colonia. All'improvviso, viene colpito dall'esplosione di un razzo in arrivo e sviene, ma non prima di aver visto una sconosciuta donna Necris sparare a un soldato accanto a lui. Reaper viene salvato da Othello e Jester e si risveglia nella base degli Izanagi, una forza di guerriglia che combatte contro Necris e Axon, e incontra il leader, rivelato essere Malcolm, che dirige anche l'Iron Guard come l'esercito degli Izanagi. Spiega che l'attacco Necris è stato orchestrato da Liandri, che ha anche trasformato alcuni dei Krall in Necris, soldati non morti controllati. La donna sconosciuta che Reaper aveva visto si rivela Akasha, l'operativa Necris che ha distrutto la colonia e che guida anche le forze Necris. Reaper vuole ucciderla, ma Malcolm gli dice che deve prima dimostrare se stesso.