Il giocatore riveste nuovamente il ruolo di Comandante, che fino a poco tempo prima era stato posto in stasi aliena affinché potesse utilizzare il proprio pensiero strategico tramite un impianto cerebrale. Dopo che il Comandante è stato tratto in salvo dall'Ufficiale Centrale Bradford, XCOM lancia un attacco contro un convoglio alieno e ruba un nucleo di elerium usato per alimentare l'Avenger, una chiatta di rifornimento aliena che è stata convertita nella base mobile di XCOM.[14] Nell'Avenger, il Comandante gode del supporto dello scienziato rinnegato ADVENT Dr. Richard Tygan, sostituendo la ormai scomparsa Dr. Vahlen, e del Capo Ingegnere Lily Shen, figlia e successor del defunto Dr. Raymond Shen, con cui il Comandante era familiare nel gioco precedente. Tuttavia, questa volta c'è un nuovo gruppo di alieni nemici chiamati i Chosen, tre guerrieri alieni d'élite incaricati dagli Elders di sconfiggere XCOM e riconquistare il Comandante; l'Assassin, che usa l'invisibilità e può rapire direttamente i soldati del giocatore dal campo di battaglia, il Hunter, ibrido alieno-umano che usa fucili a lungo raggio, e il Warlock, che usa poteri psionici e può evocare ulteriori nemici durante la battaglia.